Bedeutung der Nicotinamid-N-Methyltransferase in der Pathophysiologie von Adipositas und Diabetes
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Nicotinamid-N-Methyltransferase (NNMT) reguliert den Energiehaushalt des Fettgewebes und trägt zur Pathogenes von Adipositas bei. NNMT ist im Fettgewebe verschiedener Adipositas-Modelle überexprimiert. Wird NNMT gehemmt, sind Mäuse vor der Entwicklung ernährungsbedingter Adipositas und ihrer Folgekrankheiten geschützt. Offen war bislang, warum NNMT bei Adipositas überexprimiert ist. Das aktuelle Projekt hatte zu Ziel, die Regulation der NNMT-Expression in kultivierten Fettzellen sowie im Tiermodell zu untersuchen. In Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass Interleukin 6 (IL-6) und auch Leptin, dessen Rezeptorsignal ebenso wie das der Interleukine über die Jak-STAT-Kaskade intrazellulär weitergeleitet wird, die NNMT-Expression in 3T3-L1-Adipozyten stimulieren, und dass die Aktivierung von STAT3 mit der NNMT-Expression korreliert. Allerdings erwiesen sich die Effekte diverser proinflammatorischer Stimuli als relativ gering ausgeprägt und erschienen damit wenig geeignet, die Überexpression von NNMT bei Adipositas hinreichend zu erklären. Ursprünglich hatten sich erste Hinweise auf eine mögliche Rolle der NNMT in der Energiehomöostase des Fettgewebes ergeben, als die Genexpressionen des Fettgewebes von Mäusen mit einer fettspezifischen Überexpression des Glukosetransporters Glut4 verglichen wurde mit der von Mäusen mit einem Glut4-Knockout. Um zu prüfen, ob der Glukosestoffwechsel selbst auf die NNMT-Expression einwirkt, wurden 3T3-L1-Adipozyten nun in glukosefreiem Medium kultiviert. Tatsächlich bewirkte Glukosedeprivation einen Anstieg der NNMT-Expression. Es konnte gezeigt werden, dass Störungen der Glykolyse, nicht aber der Glukoseoxidation zur Steigerung der NNMT-Expression führen, und dass dies vermittelt wird über die Aktivierung der Adenosinmonophosphat-abhängigen Kinase AMPK und eine Hemmung des Mammalian target of rapamycin-Komplexes (mTOR). Energiemangel führt demnach zur Überexpression der NNMT. Zusammenfassend wurde im aktuellen Projekt erstmals ein Regelmechanismus für die NNMT in Fettzellen gezeigt. Die Ergebnisse wurden in der Zeitschrift Life Sciences veröffentlicht. Die gewonnen Erkenntnisse müssen nun z.B. mit Hilfe von Tiermodellen für Adipositas in das Gesamtbild der Energiehomöostase integriert werden, und es ist zu hoffen, dass sie im weiteren Verlauf neue Möglichkeiten zur Prävention und Therapie der Adipositas eröffnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2020). Glucose availability regulates nicotinamide N-methyltransferase expression in adipocytes. Life Sci
Ehebauer, F., Ghavampour, S. und Kraus, D.
