Neurobehavioral effects of cocaine and alcohol in per1 and per2 mutant mice
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Faszinierend ist der unerwartete Zusammenhang zwischen Gene unserer inneren Uhr und der Wirkung von Drogen. Neben einem Zusammenhang mit der Suchtentwicklung nach wiederholter Kokain- bzw. Morphingabe konnten wir auch einen Zusammenhang zwischen der Funktion der inneren Uhr und der Alkoholsuchtentwicklung bei Mäusen und auch bei Menschen aufzeigen. Mausmutanten, die ein defektes Gen {Per2) der inneren Uhr tragen, zeigen stark erhöhte Glutamatspiegel im Gehirn und erhöhte Alkoholaufnahme. Erhöhte Glutamatspiegel führen zu einer veränderten neuronalen Kommunikation im Gehirn und als Konsequenz trinken die Tiere deutlich mehr Alkohol. Ferner konnte gezeigt werden, dass sowohl erhöhte Glutamatspiegel als auch vermehrter Alkoholkonsum durch Acamprosat normalisiert werden. Interessanterweise zeigt sich auch beim Menschen, dass bestimmte genetische Varianten des humanen Per2 Gens mit erhöhtem Alkoholkonsum assoziiert sind. Diese Studie ist von großer klinischer Relevanz, da Per2 Gen-Modifikation und erhöhte Glutamatspiegel als Marker bei alkoholabhängigen Patienten eingesetzt werden könnten. Dies wäre besonders hilfreich bei Schichtarbeitern und Jetlag Probleme, bei denen erhöhter Alkoholkonsum und Missbrauch gehäuft vorkommen. Für eine verbesserte Therapie ist ferner das Ergebnis hilfreich, dass Tiere mit erhöhtem Glutamatspiegel besonders gut auf Acamprosatbehandlung ansprechen. Dies lässt sich direkt auf den Menschen übertragen. So könnte in Zukunft mit spektroskopischen Verfahren erhöhte Glutamatspiegel bei Patienten erfasst werden und die „Pharmakoresponse" für Acamprosat wesentlich gesteigert werden (PREDICT). Diese individuell adaptierte Therapie für Alkoholismus stellt ein Paradebeispiel für die moderne Medizin dar und zeigt, dass in Zukunft die maßgeschneiderte Pharmakotherapie der Weg ist, der zum Behandlungserfolg führen kann. Wir konnten ferner bei dem Per1 Gen eine interessante Umweltinteraktion aufzeigen, die durch einen neu identifizierten Transkriptionsfaktor vermittelt wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Clock genes running amok. EMBO reports, 8(spec):S20-23
Perreau-Lenz, S., Zghoul, T. & Spanagel R.
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(2007) Ethanol self-administration and reinstatement of ethanol-seeking behavior in Per1(Brdm1) mutant mice. Psychopharmacology, 190(1):13-19
Zghoul, T., Abarca, C, Sanchis-Segura, C., Albrecht, U., Schumann, G. and Spanagel, R.
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(31st August -03rd September 2007) Differential involvement of mPer1 and mPer2 genes In the development of morphine-Induced tolerance and withdrawal. 12th EBPS Biennial Meeting, Tuebingen, Germany. Poster Behavioural Pharmacol, 18(suppl): II30:S80
Perreau-Lenz, S., Sanchis-Segura, C , Schüler, A., Zghoul, T., Albrecht, U. & Spanagel, R.
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(17th-21st May 2008) Involvement of the mPer2 gene in the development of morphine-induced tolerance and withdrawal. Society for Biological Rhythms, Destin, Florida, USA. Poster 128.
Perreau-Lenz, S., Sanchis-Segura, C , Albrecht, U. & Spanagel, R.
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(2008) Regulation of monoamine oxidase a by circadian-clock components implies clock influence on mood. Current Biology 18(9):678-83
Hampp, G., Ripperger, J.A., Houben, T., Schmutz, I., Perreau-Lenz, S., Brunk, I., Spanagel, R., Ahnert-Hilger, G., Meijer, J.H. & Albrecht, U.
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(2008) The effects of drugs of abuse on clock genes. Drug News Perspectives, 21(4):211-217
Perreau-Lenz, S. & Spanagel, R.
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(2009) Circadian regulation of ethanol CNS sensitivity by the mPer2 gene. Addiction Biology, 14(3):253-259
Perreau-Lenz, S., Zghoul, T., de Fonseca, F.R., Spanagel, R. & Bilbao, A.
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(August 22nd-28th 2009) Daily rhythm In morphine sensitization and conditioned-place preference. XI Congress of the European Biological Rhythms Society, Strasbourg, France. Poster
Perreau-Lenz, S., Sanchis-Segura, C. & Spanagel, R.
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(August 22nd-28th 2009) Differential involvement of the mPer1 gene In the development of morphine dependence. XI Congress of the European Biological Rhythms Society, Strasbourg, France. Oral Communication
Perreau-Lenz, S., Sanchis-Segura, C , Albrecht, U. & Spanagel, R.
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(August 22nd-2th 2009) Involvement of the mPer2, but not the mPer1, gene In the circadian regulation of ethanol CNS sensitivity. XI Congress of the European Biological Rhythms Society, Strasbourg, France. Poster
Perreau-Lenz, S., Sanchis-Segura, C , Albrecht, U. & Bilbao, A.
