Investigating the role of Grb2, Dok-3, Cbl and dynein in antigen internalization to provide the second signal for B cell activation

• Antragstellerin: Dr. Selina Keppler
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 209007142

B-Zellen benötigen zur Aktivierung zwei Signale: (I.) ein antigenspezifisches Signal, das über den B-Zell Rezeptor (BZR) vermittelt wird und (II.) ein kostimulatorisches Signal, das die maximale Aktivierung und damit Zellteilung, Differenzierung und Antikörperproduktion von B-Zellen ermöglicht. Die Bindung von Antigen an den BZR führt zur Rekrutierung verschiedener Adaptor- und Effektormolekülen, die zur Signalweiterleitung und letztendlich zur Internalisierung von Antigen-BZR Komplexen und Transport dieser Komplexe zu Endosomen führen. In Endosomen wird das Antigen verarbeitet und auf MHC-Klasse-II-Moleküle geladen, die anschließend auf der B-Zell Oberfläche präsentiert werden. MHC-Klasse-II-Antigen Komplexe rekrutieren CD4 T-Helferzellen, die das zweite Signal zur B-Zell Aktivierung vermitteln. Ergebnisse neuerer Studien zeigten, dass das zweite Signal auch von natürliche Killer T-Zellen mit invariantem Rezeptor (iNKT-Zellen) und durch die Aktivierung von B-Zell intrinsischen Toll-ähnliche Rezeptoren (TLR9) in Endosomen vermittelt werden kann. Es wird daher vermutet, dass Endosomen eine wichtige Rolle bei der Koordinierung verschiedener Signale der B-Zell Aktivierung spielen. In diesem Projekt wollen wir die Mechanismen, die zur BZR-vermittelten Internalisierung von Antigen und Transport von Antigen zu den Endosomen führen, untersuchen. Genauer wollen wir die Rolle der Adaptormoleküle Grb2 und Dok-3, der Ubiquitinligase Cbl und des mikrotubulären Motorproteins Dynein in diesem Prozess analysieren. Zusätzlich werden wir untersuchen, wie diese Moleküle zur Vermittlung des zweiten Signals bei der B-Zell Aktivierung durch CD4 T-Zellen, iNKT-Zellen oder TLR9 Aktivierung beitragen und wie dadurch das Schicksal der B-Zellen in vivo beeinflusst wird. Ergebnisse dieser Studien werden zum besseren Verständnis der Signale zur B-Zell Aktivierung während protektiver Antikörper-Antworten und autoimmunen Krankheitsprozessen beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Facundo Batista