PI3 Kinase-abhängige Regulation von Ionenkanälen und Carriern in Thrombozyten

• Antragsteller: Professor Dr. Oliver Borst
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190538538

Thrombozyten spielen eine maßgebliche Rolle für Blutstillung und arterielle Thrombose. Verschiedene Signalwege sind an der durch entsprechende Agonisten ausgelösten thrombozytären Aktivierung beteiligt. Dabei kommt dem Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) Signalweg bei der Thrombozytenaktivierung eine entscheidende Bedeutung zu. Die Induktion der entsprechenden Signalwege mündet meist in eine Zunahme der zytosolischen Ca2+- Konzentration, welche für thrombozytäre Sekretion, Integrinaktivierung, Aggregation und Thrombusbildung maßgeblich ist. In der ersten Förderperiode konnten die Antragsteller mehrere PI3K-abhängige Signalwege identifizieren, welche für die Thrombozytenaktivierung und Thrombusbildung maßgeblich sind. So konnte gezeigt werden, dass die PI3K-abhängige Serum- und Glukokortikoid-induzierbare Kinase SGK1 via nuclear factor kappa B (NF-kB) für die transkriptionelle Regulation megakaryozytärer Proteine maßgeblich ist. In dieser und weiteren Arbeiten konnte NF-kB als ein wesentlicher Transkriptionsfaktor für die den speicher-abhängigen Ca2+- Einstrom (SOCE = store operated Ca2+- entry) vermittelnden Proteine STIM1 und Orai1 identifiziert werden. Darüber hinaus konnten die Antragsteller zeigen, dass die ebenfalls PI3K-abhängige Proteinkinase B/Akt eine zentrale Bedeutung für die inflammations-getriggerte thrombozytäre Aktivierung spielt. In der zweiten Förderperiode sollen weitere mit dem PI3K Signalweg unmittelbar interagierende oder diesen modulierende Signalingkinasen untersucht werden. Dabei greifen die Antragsteller auf thrombozytenspezifische knockout-Mausmodelle zurück um in einem weiteren Schritt die identifizierten targets hinsichtlich ihrer Relevanz in thrombo-okklusiven Krankheitsmodellen wie Schlaganfall oder Myokardinfarkt zu untersuchen. Im Einzelnen sollen Casein Kinase 2 beta (CK2-beta), Phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1), I kappa Kinase beta (IKK-beta) und p38 Mitogen activated protein kinase alpha (p38MAPK-alpha) untersucht werden. Darüber hinaus soll die Bedeutung von in der ersten Förderperiode identifizierten Signalproteine, wie SGK1, Chorein, Akt1, Akt2 und saure Sphingomyelinase (aSM) für die arterielle Thrombosebildung weiter untersucht werden. Insbesondere soll die Bedeutung der SGK1 für die Granulabiogenese, die SGK1-abhängige Regulation von Pendrin, Na+/H+ Austauscher, Na+/K+ ATPase und Na+/Ca2+ Austauscher in Megakaryozyten und Thrombozyten, sowie Plättchenfunktion und thrombo-okklusive Komplikationen bei Erkrankungen untersucht werden, welche mit einer starken Induktion der SGK1 einhergehen (Hyperaldosteronismus bei Niereninsuffizienz oder Hyperinsulinismus bei Diabetes mellitus). Die Bedeutung der sauren Sphingomyelinase (aSM) für Zusammensetzung der Thrombozytenmembran und die Thrombozytenfunktion soll durch Analyse von Thrombozyten aus aSM knockout Mäusen (smpd1-/-) und aus Niemann-Pick-Patienten weiter untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 274: Thrombozyten - Molekulare Mechanismen und translationale Bedeutung
• Beteiligte Person: Professor Dr. Florian Lang