Bedeutung GTPase-aktivierender Proteine (GAPs) mit BAR-Domäne für die Thrombozytenfunktion

• Applicant: Professorin Dr. Margitta Elvers
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2011 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 190538538

Die Prozesse der Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten an der verletzten Gefäßwand sind essentiell für Hämostase und Thrombose und werden entscheidend durch die zytoskelettgesteuerten Veränderungen aktivierter Thrombozyten beeinflusst. Die Proteine der Rho-GTPasen wie auch ihre Regulatoren, die GTPase aktivierenden Proteine (GAPs), spielen eine entscheidende Rolle bei der αllbβЗ -induzierten Aktin-Zytoskelett-Dynamik in Thrombozyten. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die neuronalen GAPs Oligophrenin (OPHN1), Nadrin und GRAF, die zur Kontrolle ihrer GAP-Domäne eine BAR-Domäne aufweisen, in aktinreichen Regionen wie Filopodien und Lamellipodien von Thrombozyten vorkommen und mit Aktin wie auch mit dem thrombozytenspezifischen Rezeptor GPIb kolokalisieren. Quantitative RT-PCR-Analysen zeigten ein deutlich verändertes Expressionsmuster dieser Proteine nach Myokardinfarkt. In diesem Projekt wollen wir die durch GAPs mit BAR-Domäne vermittelten thrombozytären Signalwege und ihren Einfluss auf Hämostase, Thrombose sowie auf entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen in Knockout Mausmodellen (Ophn1fl/fl, Nadrinfl/fl, Graf1fl/fl) analysieren und anhand einer vorhandenen Cre Reportermaus (mT/mG Maus) erstmalig das Verhalten der mutanten Thrombozyten in vivo in Echtzeit mittels Intravitalmikroskopie verfolgen (Cell tracking).

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 274: Platelets - Molecular Mechanisms and Translational Implications
• Participating Person: Professor Dr. Robert Feil