Phosphatase-Inhibitor-1 Inaktivierung in der Herzinsuffizienz

• Antragsteller: Professor Dr. Ali El-Armouche; Professor Dr. Oliver J. Müller
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 206267922

Eine zentrale Intervention in der Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz stellt die Blockade von myokardialen β-Adrenozeptoren (AR) durch sogenannte β-Blocker dar. Dieser Ansatz ist jedoch mit Nebenwirkungen verbunden, da alle Prozesse, die der Stimulation von β1-AR nachgeschaltet sind, blockiert werden. Kürzlich konnte der Phosphatase-Inhibitor-1 (Inhibitor-1) als positiver und distal-fungierender Modulator der β-AR Signalkaskade identifiziert werden. Die genetische Defizienz von Inhibitor-1 in Mäusen vermittelte einen eindrücklichen Schutz vor induzierter Herzinsuffizienz, ohne jedoch die basale Kontraktionskraft oder die Herzfrequenz zu modulieren. Wir postulieren daher, dass eine Hemmung von Inhibitor-1 im Sinne einer „distalen β-Blockade“ selektiver den pathologischen Aspekten einer Herzinsuffizienz entgegenwirkt. Um die Wirksamkeit einer Inhibitor-1 Inaktivierung im Kontext einer bereits bestehenden Herzinsuffizienz im Mausmodell zu untersuchen, soll im Rahmen dieses Vorhabens ein Inhibitor-1 Knockdown mittels Adeno-assoziierter Virus-Vektoren auf Basis der RNA-Interferenz erfolgen. Die daraus resultierenden Effekte werden direkt mit einem selektiven β1-AR Knockdown und mit einer konventionellen β-Blocker Therapie verglichen. Eine protektive Wirkung der Inhibitor-1 Herunterregulation auf den Verlauf der experimentellen Herzinsuffizienz könnte den Weg für die Entwicklung klinisch anwendbarer Ansätze zur therapeutischen Modulation dieser vielversprechenden Zielstruktur ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen