Die Expression eines G-Protein-gekoppelten Rezeptors für kurzkettige Fettsäuren auf intestinalen T-Zellen und seine Rolle in T-Zell-Trafficking und Kolitis

• Antragstellerin: Dr. Helena Kiefel
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 203229134

Unkontrollierte Entzündungsreaktionen führen zu Gewebsschäden, und können letztendlich zur Entstehung von chronischen Erkrankungen, wie den chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beitragen. Aufgrund dieses Zusammenhangs zwischen physiologischer und pathophysiologischer Inflammation besteht ein starkes Interesse daran, die Mechanismen der zielgerichteten Migration und spezifischen Aktivierung von Immunzellen in Geweben und Entzündungsherden näher zu erforschen.Kürzlich wurde die Aktivierung des G-Protein-gekoppelte Rezeptors (GPCR) GPR43 mittels kurzkettiger Fettsäuren (SCFA) in der Migration von Leukozyten in den Darm und deren Einfluss auf CED beschrieben. GPR43 ist verstärkt auf intestinalen T-Gedächtniszellen exprimiert und zeigt ein ähnliches Expressionsmuster wie der darmspezifische GPCR CCR9. Da aber im Vergleich zu Wildtyp Zellen, vom GPR43 Knock-out stammende CD4 T-Gedaechtnis-/Effektorzellen in darmassoziierten lymphatischen Geweben und dem Duenndarm erhöht sind, stützen meine vorangegangen Studien die Annahme nicht, dass GPR43 eine direkte Rolle in der darmspezifischen Rekrutierung von T Zellen hat. Meine Vorarbeiten weisen hingegen auf eine zellintrinsische Rolle von GPR43 in der intestinalen Immunhomöostase hin. Meine Hypothese ist daher, dass GPR43 über die Regulation von T-Zell Subpopulation im Darm das Gleichgewicht zwischen tolerogenen und pro-inflammatorischen Immunantworten beeinflusst.Während des geplanten Forschungsvorhaben möchte ich die Funktion von GPR43 in der Lokalisation, der Proliferation und Aktivierung von CD4+ T-Gedächtniszellen untersuchen. Dazu soll zunächst der Einfluss der GPR43 Expression auf die Zusammensetzung von T-Zell-Subpopulationen weiter charakterisiert werden. Ein Schwerpunkt der Studie liegt auf der Analyse der zell-intrinsischen Funktion von GPR43-im Überleben und der Proliferation von Lymphozyten im Dünndarm in vitro und in vivo. Da die Infiltration von CD4+ T-Zellen im Dünndarm auch mit CED assoziiert ist, möchte ich des Weiteren die Funktion von GPR43+ T Zellen in Modelsystemen dieser Erkrankungen untersuchen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Eugene C. Butcher