NF-KB and IL-17 dependent immune mechanisms in the development of chronic respiratory diseases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zahlreiche Zellkulturstudien und die Analyse von Patientenmaterial deuten auf eine Funktion des Transkriptionsfaktors NF-κB und des Zytokins IL-17A bei der Entstehung von rauchinduzierten Lungenschäden hin. Im Rahmen dieses Projekts wurde untersucht, inwiefern der NF-κB-Signalweg und IL-17 zu Gewebeschäden und zum Verlust der Lungenfunktion bei der COPD beitragen. Hierfür wurde die Rolle von NF-κB und IL-17 bei der Entstehung von rauchinduzierten Lungenschäden in Mausmodellen untersucht, wobei die myeloide von der epithelialen NF-κB Aktivierung unterschieden wurde. Wir konnten zeigen, dass IL-17A im chronischen Modell des rauchinduzierten Lungenschadens keine Rolle bei der Emphysementstehung spielt, jedoch zur basalen Homöostase beiträgt und sich ein Eingreifen in den IL-17A-Signalweg negativ auf die Lungenstruktur auswirkt. Die Defizienz von p65 oder IκBα in myeloiden Zellen führte spontan auf niedrigem Niveau zu einer erhöhten pulmonalen Entzündung sowie zu einer strukturellen Veränderung der Lunge. Chronische Rauchexposition führte zu einer verschlechterten Lungenfunktion und -struktur bei p65- oder IκBαdefizienten Mäusen verglichen mit WT Mäusen. Akute Rauchexposition führte zu einer verstärkten Entzündung in Lungen von p65- und IκBα-defizienten Mäusen. Diese Ergebnisse zeigten, dass myeloides NF-κB die Gewebshomöostase in der Lunge reguliert. In murinen Kolonisationsexperimenten wurde gezeigt, dass chronische Rauchexposition zu einer verminderten Phagozytoseaktivität von Granulozyten und Monozyten führt und die Eliminierung von Pathogenen an der Mukosa der oberen Atemwege hemmt. Dies führt zu verstärkter Entzündung des Respirationstrakts und zur Translokation von Pathogenen in die Lunge. Im Rahmen des Projekts wurde auch gezeigt, dass das epitheliale Zytokin IL-17C angeborene Immunmechanismen in Atemwegsepithelzellen bei Infektion mit COPD-typischen Bakterien autokrin vermittelt und seine Expression von Zigarettenrauch unterdrückt wird. IL-17C wurde in bronchialen Geweben von Patienten mit infektiösen Erkrankungen der Lunge nachgewiesen. In Zellkulturstudien wurde zudem gezeigt, dass FOXO Transkriptionsfaktoren an der zellulären Antwort auf bakterielle Stimuli beteiligt sind und angeborene Immunmechanismen von Atemwegsepithelzellen regulieren. Aktiviertes FOXO wurde in bronchialen Geweben von Patienten mit COPD nachgewiesen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- FOXO transcription factors regulate innate immune mechanisms in respiratory epithelial cells. J Immunol, 2013 Feb 15;190(4):1603-13
Seiler F, Hellberg J, Lepper PM, Kamyschnikow A, Herr C, Bischoff M, Langer F, Schäfers HJ, Lammert F, Menger MD, Bals R, Beisswenger C
(Siehe online unter https://doi.org/10.4049/jimmunol.1200596) - IL-17C is a mediator of respiratory epithelial innate immune response. Am J Respir Cell Mol Biol, 2013 Apr;48(4):415-21
Pfeifer P, Voss M, Wonnenberg B, Hellberg J, Seiler F, Lepper PM, Bischoff M, Langer F, Schäfers HJ, Menger MD, Bald R, Beisswenger C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1165/rcmb.2012-0232OC) - Probenecid reduces infection and inflammation in acute Pseudomonas aeruginosa pneumonia. International journal of medical microbiology : IJMM 2014: 304(5-6): 725-729
Wonnenberg B, Tschernig T, Voss M, Bischoff M, Meier C, Schirmer SH, Langer F, Bals R, Beisswenger C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2014.05.002) - Regulation and function of antimicrobial peptides in immunity and diseases of the lung. Protein Pept Lett. 2014 Apr;21(4):341-51
Seiler F, Lepper PM, Bals R, Beisswenger C
(Siehe online unter https://doi.org/10.2174/09298665113206660100) - Cigarette smoke-promoted acquisition of bacterial pathogens in the upper respiratory tract leads to enhanced inflammation in mice. Respir Res. 2015 Mar 20;16:41
Voss M, Wonnenberg B, Honecker A, Kamyschnikow A, Herr C, Bischoff M, Tschernig T, Bals R, Beisswenger C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1186/s12931-015-0204-8) - Il-17A contributes to maintenance of pulmonary homeostasis in a murine model of cigarette smoke-induced emphysema. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015 Jul 15;309(2):L188-95
Voss M, Wolf L, Kamyschnikow A, Wonnenberg B, Honecker A, Herr C, Lepper PM, Wegmann M, Menger MD, Bals R, Beisswenger C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajplung.00388.2014)
