Mll1 reguliert die Notch-Signalkaskade und damit die Homöostase epithelialer Stammzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Adrian Francis Stewart
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 202210441

Als Gründungsmitglied der Familie der H3K4 Methyltransferasen hat Mll1 (Mixed lineage leukemia) das meiste Interesse erregt. Mutationen in MLL1 sind ursächlich mit der Entstehung von Leukämien verbunden. Darüberhinaus ist Mll1 für die Etablierung und Erhaltung hämatopoietischer Stammzellen verantwortlich. Trotz ubiquitärer Expression ist die Rolle von Mll1 in nicht-hämatopoietischen Geweben nahezu unbekannt. In unserem vorherigen DFG geförderten Projekt konnten wir zeigen, dass der Verlust von Mll1 in adulten Mäusen zu einem raschen Versagen der intestinalen Funktion führt. Charakteristisch für diesen Defekt ist die Expansion der sekretorischen Zellen einhergehend mit der Depletion des Stammzellkompartiments. Erstaunlicherweise führt die Blockierung von Notch Signalwegen zu einem sehr ähnlichen Phänotyp. Daher planen wir das Zusammenspiel von Mll1 und Notch im Darm zu entziffern. Entweder wird Mll1 für die Expression von Komponenten des Notch Signalweges benötigt oder Bindung von Mll1 an Notch Zielgene ist verantwortlich für Notch abhängige Transkriptionsregulation. Konditionelle Mutagenese in Mauslinien und den entsprechenden Organoiden gefolgt von Transkriptomprofiling und Chromatin-Immunpräzipitation ermöglicht uns die Identifikation von Zielgenen. Darüberhinaus wollen wir untersuchen ob Mll1 an der Etablierung intestinaler Stammzellen während der Embryonalentwicklung beteiligt ist. Kann durch Re-expression von Mll1 eine funktionale Krypte wiederhergestellt werden? Um diese Frage beantworten zu können werden wir zusätzlich zur tamoxifen-induzierten Cre/loxP konditionellen Mutagenese die Nutzung einer neuen liganden-induzierten loss-of-function Strategie basierend auf dem Auxin-induzierten Degron System in der Maus vorantreiben. Unsere primäre Beobachtung der Mll1-mediierten Notch-Signalkaskade in der intestinalen Stammzelle kann unter Umständen auch in anderen epithelialen Stammzellkompartimenten von Bedeutung sein. Der Zusammenhang zwischen Mll1 und der Notch Signalkaskade in epithelialen Stammzellen könnte von fundamentaler Bedeutung für Mechanismen der epithelialen Tumorgenese sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Dr. Andrea Kranz