Behandlung von Melanompatienten mit Fernmetastasen oder nicht operablen Lymphknotenmetastasen (Stadium IV/IIIB/C) mit Tadalafil (Cialis®); Eine Pilotstudie zum "Proof of Principle"

• Applicant: Professorin Dr. Jessica C. Hassel
• Subject Area: Dermatology
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 201805782

Die Behandlung des metastasierten Melanoms mit Chemotherapie hat bislang nicht zu einer Beeinflus-sung des Überlebens der Patienten geführt. Immuntherapien wie z.B. der CTLA-4 Antikörper Ipilimumab scheinen bei dem immunogenen Tumor vielversprechender zu sein. Die Anti-Tumor-Reaktivität wird jedoch durch ein komplexes immunsupprimierendes Netzwerk gebremst. Dabei scheinen myeloische Suppressorzellen (myeloid derived suppressor cells, MDSC) eine herausragende Rolle zu spielen. Phosphodiesterase-5 Inhibitoren wie Sildenafil (Viagra®) und Tadalafil (Cialis®) werden zur Behandlung der erektilen Dysfunktion eingesetzt. Sie wirken über ein Anheben des intrazellulären Gehalts an cycli-schem Guanosinmonophosphat (cGMP). Erst vor kurzem konnte gezeigt werden, dass Sildenafil und Tadalafil in verschiedenen transplantierten und ret transgenen Maus-Melanom-Modellen durch eine Beeinträchtigung der MDSC Funktion einen signifikanten anti-Tumor Effekt haben. Dies hatte eine Infilt-ration des Tumors mit aktivierten T-Zellen zur Folge. Im Rahmen dieser Pilotstudie möchten wir prüfen, ob das im Mausmodell etablierte Konzept, sich auf den Menschen und das humane Melanom übertragen lässt. Dazu werden wir Patienten mit Tadalafil behandeln und vor sowie 4 Wochen nach Beginn der Therapie Biopsien von erreichbaren Melanomme-tastasen (Haut- oder Lymphknoten) nehmen, um diese auf ein Ansteigen der Infiltration von vor allem zytotoxischen Lymphozyten (CD8+) zu untersuchen. Zur Findung der optimalen biologischen Dosierung ist eine Untersuchung in maximal 4 Kohorten a 3 Patienten geplant, in denen die Dosis von Tadalafil deescaliert wird (40mg-20mg-10mg-5mg). Eingeschlossen werden sollen Patienten mit metastasiertem kutanen Melanom nach Versagen mindestens einer Erstlinientherapie.

• DFG Programme: Research Grants