Behandlung von Melanompatienten mit Fernmetastasen oder nicht operablen Lymphknotenmetastasen (Stadium IV/IIIB/C) mit Tadalafil (Cialis®); Eine Pilotstudie zum "Proof of Principle"
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In einer Pilotstudie erhielten 12 Patienten mit metastasiertem Melanom, die mindestens eine etablierte Vortherapie hatten, Tadalafil 5-40mg tgl über 8 Wochen. Tadalafil (Cialis) gehört zur Gruppe der Phosphodiesterase-5 Inhibitoren und ist wie das bekanntere Sildenafil (Viagra) zur Behandlung der erektilen Dysfunktion zugelassen, aber auch der pulmonalen Hypertension. Phosphodiesterase-5 wird jedoch nicht nur in Gefässen exprimiert, sondern auch in Immunzellen. Im Mausmodell führte die Inhibition von sogenannten myeloischen Suppressorzellen (MDSC) durch den Phosphodiesterase-5 Inhibitor Sildenafil zu einer erhöhten Infiltration von Melanommetastasen mit CD-8+ T-Lymphozyten. Ziel dieser Studie war es zunächst, zu überprüfen, ob der Phosphodiesterase-5 Inhibitor Tadalafil auch im Menschen zur Anreicherung von CD8+ zytotoxischen T-Zellen führt, die bei der Tumorabwehr eine zentrale Rolle spielen (primärer Endpunkt). In einem Dosis deeskalierenden Design wurden jeweils 3 Patienten pro Kohorte mit 40mg tgl (maximal zugelassene Dosierung bei pulmonaler Hypertonie), 20mg tgl, 10mg tgl bzw 5mg tgl (übliche Dosierung zur Behandlung der erektilen Dysfunktion) behandelt. Vor und 4 Wochen nach Therapiebeginn wurde eine erreichbare Metastase biopsiert und mittels FACS-Analyse und immunhistochemischen Färbungen untersucht. Zur ersten Einschätzung der klinischen Effektivität erhielten die Patienten nach 8 Wochen Therapie eine bildgebende Untersuchung. Bei mindestens stabiler Erkrankung konnten die Patienten die Therapie mit Tadalafil im Anschluß fortsetzen. Neben der klinischen Effektivität waren auch die Tolerabilität und Lebensqualität sekundäre Endpunkte. Erste Ergebnisse zeigen, dass von den 12 behandelten Patienten 3 beim ersten Staging eine stabile Erkrankung aufwiesen, die anderen 9 waren progredient. Alle 3 Patienten, die von der Therapie profitierten wiesen bei Therapiebeginn als Marker für eine niedrige Tumorlast eine normwertige Serum-Laktat-dehydrogenase (LDH) auf – auch wenn dies für das Therapieansprechen statistisch nicht signifikant war (p= 0,091). Dabei fanden sich Therapieansprecher über alle Dosiskohorten – die Patientin mit dem längsten Benefit über 6 Monate nahm 5mg Tadalafil täglich. Die Verträglichkeit der Therapie war ausserordentlich gut, mit nur einer Therapie-relevanten schweren Nebenwirkung, nämlich starken Kopfschmerzen. Die Analyse der Metastasen bezüglich Infiiltration mit CD8+ T-Zellen mittels FACS Analyse erbrachte sehr variable Ergebnisse, die auch stark von der Grösse der entnommenen Metastasen abhingen. Hier müssen die immunhistochemischen Färbungen zur Verteilung der Zellen abgewartet werden. Ein Marker, der bei fast allen Patienten unter Therapie anstieg war die Expression der T-Zellrezeptor zeta Kette als Aktivitätsmarker auf CD8 positiven T-Zellen innerhalb der Metastasen sowie im peripheren Blut. Hierbei war der Anstieg bei Patienten mit stabilem Verlauf unter Therapie signifikant höher im Vergleich zu progredienten Patienten. Zusammenfassend konnte diese Pilotstudie zeigen, dass Tadalafil bei Patienten mit metastasiertem Melanom eine biologische Effektivität besitzt. Als Einzelsubstanz ist Tadalafil im Vergleich mit aktuell zugelassenen Präparaten wie den Immun-Checkpoint-Blockern und den zielgerichteten Therapien sicher nicht ausreichend wirksam, dennoch könnte es insbesondere aufgrund eines komplett anderen Wirkmechanismus und seiner guten Verträglichkeit ein idealer Kombinationspartner sein, um deren Effektivität zu erhöhen.
