SFB 1036:  Zelluläre Qualitätskontrolle und Schadensbegrenzung

• Fachliche Zuordnung: Biologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 201348542

Ein fundamentales Prinzip des Lebens ist die Fähigkeit biologischer Systeme, ihre Funktionalität auch unter wechselnden Umweltbedingungen zu erhalten. Zu diesem Zweck haben Organismen Schutzmechanismen entwickelt, die Zustand und Funktionalität ihrer Strukturen auf allen Ebenen überwachen: von Organen, Geweben und Zellen bis hin zu einzelnen Molekülen. Zelluläre Überwachungssysteme erkennen Funktionsstörungen oder Schäden und lösen adaptive Stressreaktionen aus, um das Überleben zu gewährleisten. Ein Versagen oder Fehlregulation dieser Mechanismen steht im Zusammenhang mit Alterung und zahlreichen Krankheiten wie Krebs, Neurodegeneration und Entzündungskrankheiten. Unser Ziel ist es, ein mechanistisches Verständnis von zellulären Stressantworten und Überwachungsprozessen zu erlangen. Hierfür muss untersucht werden, wie Stress einzelne Moleküle, Molekülkomplexe und Zellprozesse beeinträchtigt, Schäden erkannt und adäquate Reaktionen bewirkt werden. In einer Zelle existieren Dutzende verschiedener Qualitätskontrollsysteme, was eine vollständige Analyse schwierig macht. Unser SFB-Konsortium soll es daher ermöglichen, ein breites Spektrum an zellulären Strategien und Mechanismen zur Stressverarbeitung vergleichend und synergetisch zu untersuchen. In den ersten beiden Förderperioden wurden Überwachungssysteme für DNA, RNA und Proteine sowie der Replikation, Transkription und Translation untersucht. Diese Arbeiten führten zu neuen Erkenntnissen über Grundprinzipien auf mehreren Ebenen, einschließlich übergeordneter Regulationsmechanismen. In der dritten Förderperiode werden wir unser Programm in zwei Richtungen weiterentwickeln. Zum einen wollen wir ausgewählte Stress-Sensoren und Signalmechanismen auf molekularer und struktureller Ebene genauer analysieren. Zum anderen wollen wir unsere Untersuchungen der Prozesse zur Schadensbehebung und -beseitigung vertiefen. Hier werden wir uns auf die Qualitätskontrolle von Proteinen konzentrieren, da viele verschiedene zelluläre Stresszustände die Proteinhomöostase beeinflussen und der SFB 1036 über hohe Kompetenz in diesem Bereich verfügt. Durch die Akquisition neuer Projekte in bestimmten Bereichen können wir mehrere thematische Schwerpunkte bilden, die unsere Forschungsleistung verstärken. Der SFB ist in dem Life-Science-Campus Heidelberg/Mannheim eingebettet und profitiert von der Expertise der sieben beteiligten Zentren für Grundlagenforschung und biomedizinischer Forschung (ZMBH, BZH, COS, DKFZ, EMBL, Medizinische Fakultäten Heidelberg und Mannheim). Diese breit aufgestellte Struktur des Konsortiums bildet die Basis für das Erreichen des langfristigen Ziels eines umfassenden mechanistischen Verständnisses von zellulären Überwachungssystemen und Schadensreaktionen.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche

Laufende Projekte

• Z3 - Zentrale Aufgaben des SFB (Teilprojektleiter Bukau, Bernd )

Abgeschlossene Projekte

• 01 - Stress-abhängige Transkriptionskontrolle durch die Deacetylase SIRT7 (Teilprojektleiterinnen Grummt, Ingrid ;  Voit, Renate )
• 02 - Die Regulation der Telomertranskription zur Stabilisierung des Genoms (Teilprojektleiter Luke, Ph.D., Brian )
• 03 - Molekulare Mechanismen der durch DNA-Schäden induzierten zellulären Entscheidungsprozesse (Teilprojektleiter Hofmann, Ph.D., Thomas G. )
• 04 - Release of hCdc14B phosphatase from the nucleolus in response to DNA damage (Teilprojektleiter Schiebel, Elmar )
• 05 - Stress-abhängige Antworten der 3´-Endprozessierung der mRNA (Teilprojektleiter Hentze, Matthias ;  Kulozik, Ph.D., Andreas Eckhard )
• 07 - Koordination der Proteinsynthese und Zellzykluskontrolle unter Stress-Bedingungen (Teilprojektleiter Stoecklin, Georg )
• 08 - Zusammenspiel von Hsp70/J-Domänen Proteinen und Sequestrasen in der Organisation von Proteinqualitätskontrolle und Streßantwort in Hefezellen (Teilprojektleiter Bukau, Bernd ;  Mogk, Axel )
• 09 - Molekularer Mechanismus des eukaryotischen Hitzeschocktranskriptionsfaktor Hsf1 (Teilprojektleiter Mayer, Matthias Peter )
• 10 - Anwendung quantitativer Profilierungs- und Bildgebungsmethoden zur Untersuchung der proteolytischen Plastizität von Protein-N-Termini und Protein-Fehlfaltungsprozessen (Teilprojektleiterinnen / Teilprojektleiter Doroudgar, Ph.D., Shirin ;  Knop, Michael )
• 11 - Die Rolle der Protein O-Mannosylation für die Qualitätskontrolle von Proteinen im ER und der "unfolded protein response" (Teilprojektleiterin Strahl, Sabine )
• 12 - Rhomboidproteasen in der ER-assoziierten Proteindegradation (Teilprojektleiter Lemberg, Marius )
• 13 - Kontrolle der Proteostase durch Stress-induzierte N-terminalen Proteinacetylierung in Pflanzen (Teilprojektleiter Hell, Rüdiger ;  Wirtz, Ph.D., Markus )
• 14 - Molekulare Mechanismen der intrazellulären Signalgebung durch Wasserstoffperoxid (Teilprojektleiter Dick, Tobias )
• 15 - SUMOylierung in der Antwort auf oxidativen Stress (Teilprojektleiterin Melchior, Frauke )
• 16 - Überwachung der systemischen Eisenhomöostase als Stressantwort durch das Hepcidin/Ferroportin-Regulationssystem (Teilprojektleiterin Muckenthaler, Martina )
• 17 - mTOR-abhängiges Sensing von Translationsstress in Neuro (Teilprojektleiter Brunner, Michael )
• 18 - Zelluläre Stressantwort am Zentromer (Teilprojektleiterin Erhardt, Ph.D., Sylvia )
• 19 - Biology and mechanisms of the translational stress signalling protein, Rqc2 (Teilprojektleiter Joazeiro, Claudio )
• 20 - Gewebeübergreifende Proteostasennetzwerke zur Bekämpfung von α-synuclein-vermittelten endo-lysosomalen Schäden in C. elegans (Teilprojektleiterin Nussbaum-Krammer, Carmen )
• 21 - Sensing und Signalintegration in Überwachungsmechanismen des Spindelpositions-Checkpoints (Teilprojektleiterin Pereira, Gislene )
• 22 - Molekulare Mechanismen Ribosomen-assoziierter Enzyme in der zellulären Stressantwort (Teilprojektleiterin Sinning, Irmgard )
• 23 - Überwachung des Aminosäurenspiegels von mTORC1 (Teilprojektleiter Teleman, Aurelio A. )
• Z1 - Quantitative Proteinanalytik (Teilprojektleiter Mayer, Matthias Peter ;  Ruppert, Thomas )

• Antragstellende Institution: Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
• Beteiligte Institution: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ); European Molecular Biology Laboratory (EMBL)
• Sprecher: Professor Dr. Bernd Bukau