Function of exosomes in neurodegenerative diseases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Exosomen sind 40-140 nm kleine Vesikel, die von Zellen freigesetzt werden, um überflüssigen oder schädlichen Zellinhalt nach außen zu befördern oder um Signalmoleküle auf andere Zellen zu übertragen und somit zur Zell-Zell Kommunikation auch über weitere Distanzen beizutragen. Exosomen könnten dadurch auch eine Rolle bei der Ausbreitung von pathologisch aggregierten Proteinen i.R. neurodegenerativer Erkrankungen spielen, indem sie diese Proteinaggregate auf bislang gesunde Nervenzellen übertragen. Dort könnten die Proteinaggregate als Nukleationskeim dienen und die Aggregation von bislang löslichem Protein anstoßen. In unserer Arbeit konnten wir zeigen, dass α-Synuclein, das Protein, das bei der Parkinson Erkrankung und der Lewy Körperchen Demenz pathologisch aggregiert, im Nervenwasser in Exosomen nachweisbar ist und dass diese Exosomen das Potential haben, die Aggregation von α-Synuclein in einer Reporterzelllinie anzustoßen. Dieser Effekt ist abhängig von der Menge des exosomalen α-Synucleins. Dadurch unterscheiden sich die Exosomen der Parkinson und Lewy Körperchen Demenz Patienten von gesunden bzw. neurologischen Kontrollen, bei denen dieser Effekt nicht auftrat. Die Menge an exosomalem α-Synuclein im Nervenwasser korrelierte ausserdem mit einer nachlassenden Kognition. Die Daten legen nahe, dass Exosomen tatsächlich eine pathogene Form von α-Synuclein enthalten. Wir untersuchten die Faktoren, die dazu führen, dass α-Synuclein in Exosomen transportiert wird und konnten dabei die posttranslationale Modifikation mit SUMO als einen neuen exosomalen Sortierungsfaktor identifizieren. Ausserdem scheint die Aggregation von α-Synuclein selbst die Freisetzung von α-Synuclein mit Exosomen zu befördern. Wir konnten zeigen, dass α-Synuclein positive Exosomen nicht über multivesikuläre Endosomen generiert werden sondern direkt an der Plasmamembran nach außen abgeschnürt werden. Unsere Arbeit liefert wichtige Hinweise darauf, dass exosomales α-Synuclein als potentieller Biomarker der Parkinson-Erkrankung einsetzbar sein könnte. Das bessere Verständnis der Sortierung von α-Synuclein in Exosomen bietet außerdem die Möglichkeit, diesen Pathway als mögliches Therapieziel zur Behandlung der Parkinson Erkrankung auszunutzen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Exosomes: vesicular carriers for intercellular communication in neurodegenerative disorders. Cell Tissue Res (2013) 352:33–47
Anja Schneider & Mikael Simons
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Extracellular vesicle sorting of α‑Synuclein is regulated by sumoylation. Acta Neuropathol (2015) 129:695–713
Marcel Kunadt, Katrin Eckermann, Anne Stuendl, Jing Gong, Belisa Russo, Katrin Strauss, Surya Rai, Sebastian Kügler, Lisandro Falomir Lockhart, Martin Schwalbe, Petranka Krumova, Luis M. A. Oliveira, Mathias Bähr, Wiebke Möbius, Johannes Levin, Armin Giese, Niels Kruse, Brit Mollenhauer, Ruth Geiss‑Friedlander, Albert C. Ludolph, Axel Freischmidt, Marisa S. Feiler, Karin M. Danzer, Markus Zweckstetter, Thomas M. Jovin, Mikael Simons, Jochen H. Weishaupt, Anja Schneider
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Induction of a‐synuclein aggregate formation by CSF exosomes from patients with Parkinson’s disease and dementia with Lewy bodies. Brain (2016): 139; 481–494
Anne Stuendl, Marcel Kunadt, Niels Kruse, Claudia Bartels, Wiebke Moebius, Karin M. Danzer, Brit Mollenhauer and Anja Schneider
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The release and trans‐synaptic transmission of Tau via exosomes. Molecular Neurodegeneration (2017) 12:5
Yipeng Wang, Varun Balaji, Senthilvelrajan Kaniyappan, Lars Krüger, Stephan Irsen, Katharina Tepper, RamReddy Chandupatla, Walter Maetzler, Anja Schneider, Eckhard Mandelkow and Eva‐Maria Mandelkow
