Immunglobulin-bindende Domänen für die Verlängerung der Halbwertszeit therapeutischer Proteine

• Applicant: Professor Dr. Roland Kontermann
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 200797931

Strategien zur Verlängerung der Halbwertszeit sind in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus der Entwicklung insbesondere kleiner Proteintherapeutika getreten. Verschiedene Strategien sind mittlerweile etabliert, wie z.B. PEGylierung oder Fusion mit Albumin, allerdings werden mit keiner dieser Modifikationen die langen Halbwertszeiten von IgG Molekülen erreicht. Als neue Strategie bietet sich deshalb eine Bindung an Serum-IgG an. IgG-bindende Domänen (IgBD) sind in der Natur aus verschiedenen Bakterien bekannt, wurden bisher allerdings nicht für die Halbwertszeitverlängerung verwendet. Wir konnten bereits zeigen, dass die Fusion der Domäne B von Protein A zur einer deutlichen Verlängerung der Halbwertszeit eines kleinen rekombinanten Antikörpermoleküls führt, allerdings liegt diese noch deutlich unter der von IgG, was vermutlich an der niedrigen Affinität, der pH-abhängigen Bindung, sowie einer möglichen Kompetition der Bindung mit den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der für das Recycling von IgG Molekülen im Körper verantwortlich ist, liegt. Wir wollen deshalb eine systematische Analyse der Bindungseigenschaften verschiedener IgBDs sowie deren Effekte auf die Halbwertszeit rekombinanter Antikörpermoleküle durchführen und basierend darauf durch Mutagenese und Selektion neue IgBDs mit verbesserten Eigenschaften generieren, wodurch sich neue Möglichkeiten zur Verlängerung der Halbwertszeit therapeutischer Proteine eröffnen lassen sollten.

• DFG Programme: Research Grants