Die Wirkung von normalem und pathologischem Ataxin-2 auf die Regulierung der Proteinsynthese in Neuronen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Weil die globale Translationsrate durch Atxn2-KO ähnlich vermindert wird wie vom mTORC1-Inhibitor Rapamycin, interpretierten wir ursprünglich Ataxin-2 als Translationsaktivator ähnlich zu PABPC1. Nach allen inzwischen erhobenen Befunden ergibt sich aber eine neue Sicht, wonach ATXN2 an translationell reprimierten mRNAs eine Qualitätskontrolle in Assoziation mit Monosomen durchführt, bevor PABPC1 übernimmt zur translationalen Aktivierung bis hin zur Polysomen-Fraktion. ATXN2 relokalisiert mit translationell reprimierten mRNAs und PABPC1 zusammen zu stress granules und wird induziert in Stress-Perioden bei weitgehend gestoppter Protein-Synthese. Somit agiert es entweder selektiv für die Stress-Antwort-Faktoren oder es ist wahrscheinlich global aktiv bei der Translations-Repression und „surveillance“ von mRNAs, möglicherweise zum Schutz vor toxischen oder viralen mRNAs. In diesem Zusammenhang ist es interessant, dass kürzlich in der Zeitschrift „Nature“ berichtet wurde, dass dysfunktionelle Mitochondrien toxische Doppelstrang-RNAs freisetzen, die von den Wirtszellen als fremd erkannt und eliminiert werden. Diese mit dem Alter zunehmende RNA-Toxizität könnte für die Pathogenese der Motoneuronen-Degenerationen ALS/FTLD und für SCA2 hochrelevant sein.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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ATXN2-CAG42 sequesters PABPC1 into insolubility and induces FBXW8 in cerebellum of old ataxic knock-in mice. PLoS Genet. 2012; 8(8):e1002920
Damrath E, Heck MV, Gispert S, Azizov M, Nowock J, Seifried C, Rüb U, Walter M, Auburger G
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Ataxin-2 modulates the levels of Grb2 and SRC but not ras signaling. J Mol Neurosci. 2013 Sep;51(1):68-81
Drost J, Nonis D, Eich F, Leske O, Damrath E, Brunt ER, Lastres-Becker I, Heumann R, Nowock J, Auburger G
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Dysregulated expression of lipid storage and membrane dynamics factors in Tia1 knockout mouse nervous tissue. Neurogenetics. 2014 May;15(2):135-44
Heck MV, Azizov M, Stehning T, Walter M, Kedersha N, Auburger G
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Genetic ablation of ataxin-2 increases several global translation factors in their transcript abundance, but decreases translation rate. Neurogenetics. 2015; 16(3):181-92
Fittschen M, Lastres-Becker I, Heck MV, Damrath E, Gispert S, Azizov M, Walter M, Müller S, Auburger G
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Ataxin-2 (Atxn2)-Knock-Out Mice Show Branched Chain Amino Acids and Fatty Acids Pathway Alterations. Mol Cell Proteomics. 2016 May;15(5):1728-39
Meierhofer D, Halbach M, Şen NE, Gispert S, Auburger G
