Molekulare Mechanismen der intrazellulären Zielsteuerung des Antigenrezeptors DEC-205 (CD205) in Dendritischen Zellen

• Applicant: Professor Dr. Karsten Mahnke
• Subject Area: Immunology
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 200024881

• Final Report Year: 2015

Final Report Abstract

Dendritische Zellen (DCs) nehmen Antigene auf und präsentieren diese an T-Zellen. Die Antigenaufnahme wird durch spezifische Rezeptoren bewerkstelligt, von denen das Oberflächenmolekül DEC-205 einen prototypischen Endozytose-Rezeptor darstellt. Unsere Arbeiten in einem Zellmodell haben gezeigt, dass die Antigenaufnahme und die Antigenverarbeitung durch DEC-205 über die Caseinkinase II beeinflusst wird. Nur wenn die Caseinkinase II an DEC-205 binden kann, transportiert der Rezeptor Antigene zwischen der Zelloberfläche und den Antigen-verarbeitenden Kompartimenten. Um die DEC-205 vermittelte Antigenaufnahme auch therapeutisch zu nutzen, wurden single-chain Antikörper gegen den DEC-205 Rezeptor generiert und biochemisch mit Antigenen beladen. In Mausmodellen führte die Injektion dieser Konjugate zu einer spezifischen Beladung von DCs mit Antigen. Da diese Beladung die DC jedoch nicht aktivierte, folgte aus der Interaktion der DCs mit T-Zellen keine Aktivierung der T-Zellen, stattdessen wurden über die Ausschüttung von IL-10 und/oder TGFß regulatorische T-Zellen induziert. Diese sind immunsuppressiv und in einem Modell für die multiple Sklerose konnten wir durch die präventive Tolerisierung mittels DEC-Konjugaten den Ausbruch einer autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) inhibieren. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass durch Manipulation der Antigenaufnahme von DCs deren Fähigkeiten Immunität oder Toleranz zu induzieren, beeinflusst werden kann. Das eröffnet neue Möglichkeiten der Therapie von Autoimmunerkrankungen.

Publications

• Regulatory T cells from IL-10-deficient mice fail to suppress contact hypersensitivity reactions due to lack of adenosine production. J Invest Dermatol. 2011;131:1494-502
  Ring S, Enk AH, Mahnke K
  
• Targeting of autoantigens to DEC205⁺ dendritic cells in vivo suppresses experimental allergic encephalomyelitis in mice. J Immunol. 2013;191:2938-47
  Ring S, Maas M, Nettelbeck DM, Enk AH, Mahnke K
  
• T cell-derived adenosine induces dendritic cell migration through the Epac- Rap1 pathway. J Immunol. 2015;194:3735-44
  Ring S, Pushkarevskaya A, Schild H, Probst HC, Jendrossek V, Wirsdörfer F, Ledent C, Robson SC, Enk AH, Mahnke K