Mia40 und ALR Substrate: Initiale Schritte in Biogenese und Regulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Bildung von Disulfidbrücken in Mitochondrien wird durch die mitochondriale Disulfid-Relay Maschinerie katalysiert. Die Hauptkomponente dieser Maschinerie ist das Enzym CHCHD4 (auch humanes Mia40 bzw. In Hefe Mia40). Diese Oxidoreduktase vermittelt im mitochondrialen Intermembranraum den Import und die Oxidation von zahlreicher Proteine. Mit unseren Arbeiten ist es uns gelungen, entscheidende Schritte zum Verständnis der humanen mitochondrialen Disulfidbrückenbildung zu machen. Wir haben dabei zum ersten Mal die Maschinerie in menschlichen Zellen mechanistisch charakterisiert, wir haben die Interaktionspartner und Substrate von CHCHD4 identifiziert und teilweise charakterisiert und wir haben die treibenden Kräfte und Qualitätskontrollmechanismen der Maschinerie aufgeklärt. Unsere Erkenntnisse konnten wir bei der mechanistischen Aufklärung der Folgen einer Patientenmutante in einem CHCHD4 Substrat erfolgreich einsetzen. Zusammengefasst, haben wir mit diesem Projekt entscheidende Schritte gemacht, um über das mechanistische Verständnis hinaus, die physiologischen Einflüsse von CHCHD4 zu verstehen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2019) Vectorial Import via a Metastable Disulfide-Linked Complex Allows for a Quality Control Step and Import by the Mitochondrial Disulfide Relay. Cell reports 26 (3) 759-774.e5
Habich, Markus; Salscheider, Silja Lucia; Murschall, Lena Maria; Hoehne, Michaela Nicole; Fischer, Manuel; Schorn, Fabian; Petrungaro, Carmelina; Ali, Muna; Erdogan, Alican J.; Abou-Eid, Shadi; Kashkar, Hamid; Dengjel, Joern; Riemer, Jan
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.092) - (2013) Human copper chaperone for superoxide dismutase 1 mediates its own oxidation-dependent import into mitochondria. Nature Communications, 4:2430
Suzuki Y, Ali M, Fischer M, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms3430) - (2013) Protein import and oxidative folding in the mitochondrial intermembrane space of intact mammalian cells. Mol Biol Cell, 24(14):2160- 2170
Fischer M, Horn S, Belkacemi A, Kojer K, Petrungaro C, Habich M, Ali M, Küttner V, Bien M, Kauff F, Dengjel J, Herrmann JM, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1091/mbc.E12-12-0862) - (2014) Mechanisms and physiological impact of the dual localization of mitochondrial intermembrane space proteins. Biochem Soc Trans. 42(4):952-8
Petrungaro C, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1042/BST20140104) - (2014) Protein oxidation in the intermembrane space of mitochondria is substrate-specific rather than general. Microb Cell. 1(3):81-93
Peleh V, Riemer J, Dancis A, Herrmann JM
(Siehe online unter https://doi.org/10.15698/mic2014.01.130) - (2014) The disulfide relay of the intermembrane space oxidizes the ribosomal subunit mrp10 on its transit into the mitochondrial matrix. Dev Cell. 28(1):30-42
Longen S, Woellhaf MW, Petrungaro C, Riemer J, Herrmann JM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.devcel.2013.11.007) - (2015) The Ca2+-Dependent Release of the Mia40-Induced MICU1-MICU2 Dimer from MCU Regulates Mitochondrial Ca2+ Uptake. Cell Metabolism 22(4):721-33
Petrungaro C, Zimmermann KM, Küttner V, Fischer M, Dengjel J, Bogeski I, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.08.019) - (2016) Mitochondrial disulfide relay and its substrates: mechanisms in health and disease. Cell Tissue Res. 367(1):59-72
Erdogan AJ, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00441-016-2481-z) - (2017) Detection of Cysteine Redox States in Mitochondrial Proteins in Intact Mammalian Cells. Methods Mol Biol. 1567:105-138
Habich M, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/978-1-4939-6824-4_8) - (2017) Mutations in the accessory subunit NDUFB10 result in isolated complex I deficiency and illustrate the critical role of intermembrane space import for complex I holoenzyme assembly, Hum Mol Genet. 26(4):702-716
Friederich MW, Erdogan AJ, Coughlin CR, Elosa M, Jiang H, O’Rourke C, Lovell MA, Wartchow E, Gowan K, Chatfield KC, Chick WS, Spector E, Van Hove JLK, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/hmg/ddw431) - (2018) A New Mitofusin Topology places the Redox-regulated C-terminus in the Intermembrane Space. J Cell Biol, 217(2):507-515
Mattie S, Riemer J, Wideman J, McBride H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1083/jcb.201611194) - (2018) Cysteine residues in mitochondrial intermembrane space proteins: more than just import. Br J Pharmacol.
Habich M, Salscheider SL, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/bph.14480) - (2018) The mitochondrial oxidoreductase CHCHD4 is present in a semi-oxidized state in vivo. Redox Biol. 17:200-206
Erdogan AJ, Ali M, Habich M, Salscheider SL, Schu L, Petrungaro C, Thomas LW, Ashcroft M, Leichert LI, Roma LP, Riemer J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.redox.2018.03.014)
