Mechanisms underlying CSC-induced breakdown of HPA axis functions
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Überprüfung unserer Hypothese zu der enormen Diskrepanz zwischen der in vitro und in vivo ACTH Sensitivität der Nebennieren bei CSC Tieren ist Gegenstand unseres derzeitigen Vorhabens. Darin wollen wir zeigen, dass es sich bei den CSC induzierten Nebennierenveränderungen um eine adaptive und Tageszeit (nur am Abend) spezifische Reduktion der adrenalen ACTH Sensitivität handelt, um die auf Grund der vergrößerten Nebennieren besonders deutlich ausgeprägte CORT Hochphase (=Hypercorticismus) während der Abendstunden und somit die Entstehung von metabolischen Erkrankungen bzw. von depressionsähnlichem Verhalten zu verhindern. Diese Hypothese basiert darauf, dass die gesteigerte CORT Sekretion der CSC Tiere auf einen akuten Stressor am Morgen von Tag 20 gemessen wurde, hingegen die in vitro Stimulation am Abend von Tag 20 stattfand. Interessanterweise zeigen CSC Tiere auch nur am Abend basalen Hypercorticismus. Obwohl bisher angenommen wurde, dass derartige adaptive Prozesse nicht auftreten, wenn der chronische Stressor von psychosozialer Natur ist, deuten unsere Daten auf das Gegenteil hin. Für eine Adaption spricht auch, dass CSC Tiere auf einen akuten Stressor nicht nur eine stärkere HPA Achsenantwort auf Ebene der Nebennieren und der Hypophysen zeigen, sondern durch eine gesteigerte negative Feedback Funktion auf Ebene der Hypophyse und des Hippocampus wahrscheinlich schneller wieder auf basale Werte zurückkehren können. Berücksichtigt man, dass CSC versus SHC Tiere eine spontane Darmentzündung entwickeln und eine gesteigerte Ängstlichkeit zeigen, ist es zunächst schwer zu akzeptieren, dass es sich bei den CSC induzierten adrenalen Veränderungen tatsächlich um Stress protektive Adaptionen handeln soll. Unser Umzug von Regensburg (Inst. für Zoologie, Universität Regensburg; nicht Pathogen freier Tierstall) nach Ulm (Sektion für Molekulare Psychosomatik, Uniklinik Ulm; Pathogen freier Tierstall) hat hier allerdings eindrucksvoll gezeigt, dass CSC Tiere unter Pathogen freien Konditionen zwar die gleichen HPA Achsenveränderungen zeigen wie unter nicht Pathogen freien Bedingungen (vergrößerte Nebennieren, verringerte adrenale in vitro ACTH Sensitivität, unveränderte Plasma Morgen CORT Werte, basaler Abend Hypocorticismus), aber weder Colitis noch Angst entwickeln, d.h. körperlich und emotional vollkommen gesund bleiben, was den adaptiven Charakter der HPA Achsenveränderungen in CSC Tieren unterstreicht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Chronic psychosocial stress results in sensitization of the HPA axis to acute heterotypic stressors despite a reduction of adrenal in vitro ACTH responsiveness. Psychoneuroendocrinology 37(10): 1676-87
Uschold-Schmidt N, Nyuyki KD, Füchsl AM, Neumann ID, Reber SO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2012.02.015) - Chronic psychosocial stress in male mice causes an up-regulation of scavenger receptor class B type 1 protein in the adrenal glands. Stress 16(4): 461-8
Füchsl AM, Uschold-Schmidt N, Reber SO
(Siehe online unter https://doi.org/10.3109/10253890.2013.793303) - HPA axis changes during the initial phase of psychosocial stressor exposure in male mice. Journal of Endocrinoloy 218(2): 193-203
Uschold-Schmidt N, Peterlik D, Füchsl AM, Reber SO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1530/JOE-13-0027) - Mechanisms underlying the increased plasma ACTH levels in chronic psychosocially stressed male mice. PLoS One 8(12):e84161
Füchsl AM, Langgartner D, Reber SO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084161) - Stress resilience - a low-anxiety genotype protects male mice from the consequences of chronic psychosocial stress. Endocrinology 155(1):117-26
Füchsl AM, Neumann ID, Reber SO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/en.2013-1742) - Chronic psychosocial stress and negative feedback inhibition: enhanced hippocampal glucocorticoid signaling despite lower cytoplasmic GR expression. PLoS ONE 11(4): e0153164, 2016
Füchsl AM & Reber SO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153164)
