Entwicklung selektiver Inhibitoren der Steroid-11ß-Hydroxylase (CYP11B1) zur Therapie von Cushing- und Metabolischem Syndrom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die in Vorarbeiten entwickelten Substanzen wurden zunächst nach Plan optimiert. Später wurde vom im Antrag dargestellten Procedere abgewichen, weil die erhaltenen Ergebnisse dies nahelegten. Unter erheblichem Einsatz von Institutsmitteln wurden folgende Ergebnisse erzielt: Verschiedene Klassen von hochaktiven CYP 11B1 Inhibitoren konnten entwickelt werden. Die besten Vertreter jeweils zeigten ein hohes Maß an Selektivitäten gegenüber anderen (steroidogenen oder hepatischen) CYP Enzymen, so dass deren Einsatz zur systemischen bzw. lokalen Therapie maßgeschneidert erfolgen kann. Hinsichtlich lokaler Therapie ist folgendes zu berichten: Das ursprüngliche Indikationsgebiet konnte erweitert werden. Es beinhaltet neben Cushing Syndrom und metabolischem Syndrom auch Wundheilung. Diese Erweiterung ist von ihrer Bedeutung her außerordentlich hoch einzuschätzen, da schlecht heilende Wunden ein großes medizinisches Problem darstellen und therapeutisch noch nicht ausreichend adressiert werden (unmet medical need). Die Differenzierung der CYP B1 Inhibitoren in die sehr unterschiedlichen Indikationen Cushing/Metabolisches Syndrom und Wundheilung gelang durch MedChem Optimierung der PK Eigenschaften der Inhibitoren. Zur systemischen Behandlung von Cushing/Metabolischem Syndrom sind längere Plasma‐Halbwertzeiten erwünscht, während zur Behandlung der Wundheilung kurze Halbwertzeiten optimal sind. Die (vermutlich geringen) Substanzmengen, deren Resorption unvermeidbar ist, sollen nämlich schnell systemisch abgebaut werden um Nebenwirkungen zu vermeiden, die die reduzierten Plasma‐Cortisolspiegel nach sich ziehen würden. Deshalb wurden die Substanzen hinsichtlich dieser Erfordernisse optimiert. Proof of Concept (PoC) Studien mit den besten Vertretern liegen für beide Indikationen vor. Der Corticosteron Spiegel in Ratten (entspricht im Menschen dem Cortisolspiegel) wurde nach Substanzgabe reduziert. In einem humanen Hautmodell konnten wir ferner zeigen, dass unsere Verbindungen die Wundheilung tatsächlich beschleunigen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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First selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases, ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 2‐6
Hille, U. E., Zimmer, C., Vock, C.A., Hartmann, R.W.
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Optimization of the first selective steroid‐11β‐hydroxylase (CYP11B1) inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases, ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 559‐564
Hille, U.E., Zimmer, C., Haupenthal, J., Hartmann, R.W.
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Novel imidazol‐1‐ylethyl substituted 1,2,5,6‐Tetrahydro‐pyrrolo[3,2,1‐ij]quinolin‐4‐ ones as potent and selective CYP11B1 inhibitors for the treatment of cush‐ ing’s syndrome, J. Med. Chem.2012, 55, 6629‐6633
Yin, L., Lucas, S. Maurer, F., Kazmaier, U., Hu, Q., Hartmann, R.W.
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Cushing’s syndrome: devel‐ opment of highly potent and selective CYP11B1 inhibitors of the (pyridylme‐ thyl)pyridine type, J. Med. Chem., 2013, 56, 6022−6032
Emmerich, J., Hu, Q., Hanke, N., Hartmann, R.W.
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Potent 11β‐Hydroxylase inhibitors with inverse metabolic stability in human plasma and hepatic S9 fractions to promote wound healing, J. Med. Chem., 2014, 57,7811‐7817
Zhu, W., Hu, Q., Hanke, N., vanKoppen, C., Hartmann, R.W.
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Selective CYP 11B1 Inhibi‐ tors for the Treatment of Cortisol dependent Diseases (WO2012052540, regionalisiert: EP2630136, JP2013540145 und US2014155407)
Hartmann, R., Hille, U., Zimmer, C., Vock, C., Hu, Q.
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Lead optimization generates CYP11B1 inhibitors of Pyridylmethyl isoxazole type with improved pharmacological profile for the treatment of Cushing’s disease. J. Med. Chem., 2017, 60 (12), pp 5086–5098
Emmerich, J., Burkhart, J.L., van Koppen, C.J., Hu, Q., Siebenbürger, L., Boerger, C., Scheuer, C., Laschke, M.W., Menger, M.D., Hartmann, R.W.
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Accelerated skin wound healing by selective 11β-Hydroxylase (CYP11B1) inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry
Volume 143, 1 January 2018, Pages 591-597
Emmerich, J., van Koppen, C.J., Burkhart, J.L., Engeli, R., Hu,Q., Odermatt, A., Hartmann, R.W.
