Schnellgranulator
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Schmelzgranulierung mit Lipiden Mit Hilfe von Mono-, Di- und Triglyceriden wurden Schmelzgranulate der bitter und adstringierend schmeckenden Arzneistoffe Natriumbenzoat und Ibuprofen hergestellt und charakterisiert. Niedrigschmelzende kristalline Hartfettvarianten (42-44 °C) erwiesen sich zur Herstellung als besonders geeignet und ergaben homogene Granulate. Höher schmelzende Fette konnten im Schnellmischer nur durch zusätzliches Aufsprühen mittelkettiger Triglyceride verarbeitet werden, wofür die exakte Einhaltung der gefundenen Prozessbedingungen essentiell ist. Schmelzgranulate mit hoher Beladung an Natriumbenzoat (75%) zeigten gute Fließeigenschaften, so dass aus diesen Minitabletten und herkömmliche Tabletten gepresst werden konnten. Die Freisetzung war wegen der Lipidkomponenten verzögert, aber wegen der guten Wasserlöslichkeit des Natriumbenzoats vollständig, so dass eine Geschmacksmaskierung erreicht werden konnte, die mit Messungen einer elektronischen Zunge bestätigt wurden. Auch für Ibuprofen wurden Schmelzgranulate mit hoher Beladung (71%) und guter Fließfähigkeit erreicht. Wegen der geringen Wasserlöslichkeit des Ibuprofens mussten Zerfallhilfsstoffe hinzugegeben werden, um eine ausreichende Freisetzung zu erzielen. Insgesamt konnten mit dem Schnellgranulator unterschiedliche Lipid-Schmelzgranulate mit geschmacksmaskierenden Eigenschaften erhalten werden. Die Herstellung erfolgt in nur einem Prozessschritt in einer kurzen Zeit, was finanziell für die pharmazeutische Produktion vorteilhaft ist. Der Prozess ist allerdings nur in einem kleinen Fenster der Versuchsbedingungen durchführbar, sonst verkleben die Granulate schnell oder sie erreichen keine ausreichende Bindung. Mikrowellenresonanz-Sensorik zur Feuchtebestimmung Sensoren mit Mikrowellenresonanz-Technologie ermöglichen die schnelle dichteunabhängige Feuchtemessung in festen Gütern. Der im Projekt erstmals verwendete duale Mikrowellensensor verwendet zwei Resonanzfrequenzen, die kurz hintereinander auf den Resonator gegeben werden. Somit sollte gegenüber der ersten Sensorgeneration mit nur einer Mikrowelle auch bei höheren Feuchten (>12%), wie sie im Schnellgranulator auftreten können, zuverlässige Ergebnisse erzielt werden können. Außerhalb des Schnellgranulators konnte gezeigt werde, dass diese Hypothese für viele pharmazeutische Materialien auch zutrifft. Leider war es nach dem Einbau in den Schnellgranulator mit Hilfe eines selbst konstruierten Adapters nicht möglich, die in Resonanz stehenden Mikrowellen stabil zu halten. Der schnell rotierende Rührer zerstörte die Welle und ließ keine kontinuierliche Feuchtemessung zu. Bei Einbau in einen Wirbelschichtgranulator konnte jedoch Sensor stabile Daten liefern, so dass der Prozessverlauf der Granulation überwacht werden konnte. Bei der schnellen Teilchenbewegung zeigte sich jedoch, dass die zeitversetzte Messwertaufnahme durch das Umschalten zwischen den beiden Frequenzen zu Fehlbestimmungen führen kann. In einem von der Deutschen Bundesstiftung Umwelt (DBU) geförderten Anschlussprojekt wurde daher ein neuer Sensor entwickelt, bei dem vier digital erzeugte Frequenzen gleichzeitig verwendet werden und eine dichteunabhängige Feuchtemessung von Granulatkörnern möglich wird. Hochgeschwindigkeits-Videokamera zur Bestimmung der Pelletgeschwindigkeit Eine Hochgeschwindigkeits-Videokamera sollte zur Bestimmung der Geschwindigkeitsverteilung in einem Pelletbett im Schnellmischer eingesetzt werden. Beim Schnellmischer lässt sich der Eintrag der spezifischen mechanischen Energie gut beeinflussen. Die Pelletbildung aus Pulvern führte in allen Fällen zu einem Zusetzen des Sichtfensters, das Aufnahmen der entstehenden Pellets unmöglich machte. Die Kamera wurde erfolgreich zur Bestimmung von Pelletgeschwindigkeiten in einem Sphäroniser eingesetzt. Mittels ‚Particle Image Velocimetry’ konnten wichtige Einflussfaktoren auf die Geschwindigkeit von Pellets in der Rundungsmaschine untersucht werden. Die Geschwindigkeit der Pellets war etwa eine Zehnerpotenz langsamer als die der Friktionsscheibe. Der Wassergehalt der Pellets sowie die Beladung des Sphäronisers wirken sich auf die Pelletgeschwindigkeit aus, aber die Geschwindigkeit der Friktionsscheibe hat im untersuchten Bereich keinen Einfluss. Damit wird das Verständnis von Rundungsprozessen in unterschiedlichen Apparaten verbessert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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A novel approach in moisture measurement utilizing microwave resonance technology. 8th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, TR-Istanbul (19.-22.03.2012)
B. Kollar, W. Wiedey, C. Döscher, J. Breitkreutz
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Improvements in moisture monitoring by a novel dual frequency microwave resonance technology sensor. 5th EuPAT meeting, Ghent (10.05.2012)
B. Kollar, W. Wiedey, C. Döscher, J. Breitkreutz
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Melt granulation as a single-step manufacturing process of a taste masked dosage form containing a highly soluble API. 4th European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI) meeting, CZ-Prague (19.-20.09.2012)
C. Eckert, M. Pein, J. Breitkreutz
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Analysis of particle kinematics in spheronization via particle image velocimetry. Eur. J. Pharm. Biopharm., 83: 307-314 (2013)
M. Köster, M. Thommes
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Innovative dual frequency microwave resonance sensor for inline moisture measurement in fluidized bed systems. AAPS Annual Meeting, US-San Antonio (10.-14.11.2013)
B. Kollar, C. Kindermann, K. Bartscher, C. Doescher, J. Breitkreutz
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Innovative Mikrowellenresonanz-Sensoren für die Messung in Wirbelschichtgeräten. TechnoPharm 3: 317-321 (2013)
B. Kollar, J. Breitkreutz, W. Wiedey, K. Bartscher, C. Döscher
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Investigations on hard fat matrices for oral use containing a poorly soluble API. AAPS Annual Meeting, US-San Antonio (10.-14.11.2013)
C. Eckert, M. Pein, J. Breitkreutz
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Melt granules for the production of taste-masked minitablets using a highly soluble API. 5th European Paediatric Formulation Initiative (EuPFI) meeting, E-Barcelona (18.- 19.09.2013)
C. Eckert, M. Pein, J. Breitkreutz
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Hard fat as a binder for child-appropriate, taste improved minitablets. 9th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, PT-Lissabon (31.03.-03.04.2014)
C. Eckert, M. Pein, J. Breitkreutz
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Lean production of taste masked lipidic sodium benzoate formulations. Eur. J. Pharm. Biopharm., 88: 455-461 (2014)
C. Eckert, M. Pein, J. Breitkreutz
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Melt granulation in a high shear mixer using a nozzle for molten lipid binder distribution. 9th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, PT-Lissabon (31.03.-03.04.2014)
C. Eckert, M. Pein, J. Breitkreutz
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Novel inline moisture measurement in fluid-bed granulation for energy, material and time savings. 9th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, PT-Lissabon (31.03.-03.04.2014)
J. Peters, B. Kollar, C. Kindermann, K. Bartscher, C. Döscher, J. Breitkreutz
