Epigenomische Regulation von Stamm- und Vorläuferzellen bei Akuter Myeloischer Leukämie

• Antragsteller: Dr. Maximilian Christopeit
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 193617394

Mit Hilfe der Vielfarben-Durchflußzytometrie ist es gelungen, leukämische Stammzellen (LSC) von leukämischen Vorläuferzellen zu isolieren und genetische Ereignisse zu identifizieren, die nur auf der jeweiligen Alterungs-/Differenzierungsstufe zu Entartung dieser Zelle führen. Epigenetische Ereignisse, zum Beispiel DNA-Methylierung von Promotorregionen, in kodierenden Sequenzen, Introns und in zwischen Genen befindlichen Regionen, die exklusiv auf der Stufe einzelner Stamm- und Vorläuferzellen zu Entartung führen oder genetische Instabilität hervorrufen, sind bislang nur geringfügig charakterisiert. Dies ist besonders interessant, da „epigenetische Therapie“ durch Inhibition der Methyltransferase Dnmt1 erste antineoplastische Effekte zeigte. Patienten mit -7/7q- Akuten Myeloischen Leukämien (AML) und Myelodysplastischen Syndromen (MDS) haben einerseits unter konventioneller Therapie und sogar mit allogener Stammzelltransplantation eine sehr schlechte Prognose, sprechen andererseits exzellent auf Therapie mit dem Dnmt1-Inhibitor 5-Azacytidine an. Hypomethylierte Regionen im Genom der LSC von Patienten mit MDS und AML, die eine Monosomie des Chromosoms 7 oder eine Deletion seines langen Armes zeigen (-7/7q-), werden durch Arraytechnologie und Next-Generation-Sequenzierung identifiziert werden. Die Folgen der mit der Hypomethylierung eines exemplarisch zu untersuchenden Transkriptionsfaktors verbundene aberrante Gen- und Proteinexpression werden funktionell in primären hämatopoetischen Stammzellen von gesunden Spendern und in NOD-SCID-IL2RЎ-null (NOG) Mäusen untersucht werden. Eine biochemische Charakterisierung zugrunde liegender Mechanismen in primären Zellen und in der Zellinie Mono7 wird sich anschliessen. Ein besseres Verständnis der Mechanismen „epigenetischer Therapie“ und der Ursachen im Falle des Versagens wird zu wirksameren Therapien von MDS und AML führen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ulrich G. Steidl