Der Aktinnukleator Cordon-Bleu (Cobl) - Aufkärung von Regulationsmechanismen und zellulärer Funktion - II

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Michael Manfred Kessels
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 192290875

Aktinfilamentpolymerisation ist essentiell für so unterschiedliche Prozesse wie Zellmorphologie¬kontrolle, die Ausbildung multizellulärer Netzwerke, Zellmigration und Membran¬transport-prozesse. Unabdingbar ist dabei eine enge räumliche und zeitliche Kontrolle der Nukleation von Aktin¬fila¬men¬ten. Mit dem multiple WH2 Domänen-enthaltenden Protein Cobl haben wir einen neuen und sehr potenten Aktin¬nukleator identifiziert. Unsere Studien haben dabei enthüllt, dass Cobl eine wesentliche Rolle in der korrekten Ausbildung der Morphologie neuronaler Zellen spielt - eine Grundvoraussetzung für die Bildung funktioneller neuronaler Netzwerke. Studien auf Gewebe- und Organismusebene sollen nun die strukturellen und funktionellen pathophysiologischen Konsequenzen einer durch Cobl-Verlust gestörten Neuromorphogenese aufdecken. Die erfolgreiche Erzeugung Cobl-defizienter Organismen erlaubte uns zudem bereits erste Einsichten in die Rolle dieses neuen Aktin¬nukleators für die Entwicklung, Differenzierung und Funktion von Zellen im intakten Organismus. Diese Analysen zeigen unter anderem eindrucksvoll, dass verschiedene Typen von ciliären Strukturen auf die Funktion des Aktinnukleators Cobl angewiesen sind. Ciliopathien, genetisch bedingte Defekte dieser sensorischen Zelloberflächenstrukturen, umfassen ein weites Spektrum von pleiotropen klinischen Phänotypen, darunter häufig auch neurologische Entwicklungs- und Funktionsstörungen. Weiterführende Untersuchungen werden nun die zugrunde liegenden Mechanismen adressieren und sollen aufdecken, welche Rolle Cobl-vermittelte cortikale Aktindynamik in der Ausbildung ciliärer Strukturen spielt und die pathophysiologischen Konsequenzen einer Cobl-Defienz auf die Ciliogenese und die neuronale Entwicklung ermitteln. Die Analyse der Auswirkungen eines Verlustes von Cobl auf Zell-, Organ- und Gesamtorganismusebene wird entscheidend unser molekulares Verständnis der Funktionen des kortikalen Aktincytoskeletts erweitern, die z.B. der Neuromorphogenese und der Bildung neuronaler Netzwerke zu Grunde liegen - Funktionen, die unabdingbar sind für das Leben aller höherer Eukaryonten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen