Untersuchung der Rolle von Tax1BP1 (Tax1-binding protein 1) bei der chronischen Entzündung, Karzinogenese und beim Proteinstoffwechsel
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im diesen Forschungsvorhaben wurde der Einfluss eines Verlustes des Tax1BP1 Gens auf den Verlauf und die Schwere der experimentellen murinen Dextran-Sodium-Sulfat (DSS) Kolitis untersucht. Es fand sich bei Tax1BP1-/- Mäusen eine deutlich bessere Verträglichkeit der DSS Behandlung, die sich in einem geringeren Gewichtsverlust unter Behandlung und einer geringeren Letalität äußerte. Passend dazu fand sich in HCT-116 Kolonkarzinomzellen, bei denen mittels lentiviralem knock-down die Tax1BP1 Expression gehemmt wurde, eine verstärkte NFκB- Aktivierung. In den Tax1BP1 knock-down Zellen zeigte sich zudem eine verzögerte Apoptoseinduktion. Weiterhin wurde die Bindung von Tax1BP1 an LC3-Proteine weiter charkterisiert. Es konnte die durch andere Gruppen beschriebene Bindungsstelle von Tax1BP1 an LC3-Proteine bestätigt werden, da nach Mutation des LVV Motivs (CLIR) der Aminosäuren 141-143 zu Alaninen, die Bindung an LC3-Proteine aufgehoben wurde. Weiterhin war nach Mutation des CLIR Motivs und damit einhergehendem Verlust der Bindung an LC3-Proteine eine verstärkte Aktivierung des kanonischen NFκB-Signalweges zu beobachten. Bei einem yeast-two-hybrid screen (Y2H screen) wurden neben Ubiquitin und GABARAPL2, einem Atg8-Homolog, neue Interaktionspartner von Tax1BP1 identifiziert. In micro array Analysen wurde die Expression von mRNAs zwischen den Lebern von Tax1BP1-/- und Tax1BP1+/+- Mäusen verglichen. Es fand sich in der Leber von Tax1BP1-/- Tieren eine vermehrte Expression von Proteinen, die an der Regulation des angeborenen oder adaptiven Immunsystems beteiligt sind, sowie eine reduzierte Expression von Proteinen, die eine Rolle beim Protein- oder Fettstoffwechsel spielen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Serum microRNA-122 predicts survival in patients with liver cirrhosis. PLoS One. 2012;7:e45652
Waidmann O, Köberle V, Brunner F, Zeuzem S, Piiper A, Kronenberger B
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Diagnostic and prognostic significance of cell death and macrophage activation markers in patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2013;59:769-79
Waidmann O, Köberle V, Bettinger D, Trojan J, Zeuzem S, Schultheiß M, Kronenberger B, Piiper A
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Serum microRNA-1 and microRNA-122 are prognostic markers in patients with hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer. 2013;49:3442-9
Köberle V, Kronenberger B, Pleli T, Trojan J, Imelmann E, Peveling- Oberhag J, Welker MW, Elhendawy M, Zeuzem S, Piiper A, Waidmann O
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Severe 25-hydroxyvitamin D deficiency identifies a poor prognosis in patients with hepatocellular carcinoma - a prospective cohort study. Aliment Pharmacol Ther., Vol 39 Issue, 10 May 2014, Pages 1204-1212
Finkelmeier F, Kronenberger B, Köberle V, Bojunga J, Zeuzem S, Trojan J, Piiper A, Waidmann O
