SFB 974:  Kommunikation und Systemrelevanz bei Leberschädigung und Regeneration

• Fachliche Zuordnung: Medizin ; Biologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190586431

• Erstellungsjahr: 2021

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Im Rahmen des SFB 974 wurden eine Reihe wegweisender Befunde und Konzepte erkannt und entwickelt. Hepatische Sternzellen (HSC) wurden erstmals als mesenchymale Stammzellen der Leber identifiziert, die durch Freisetzung trophischer Faktoren und Differenzierung in epitheliale Zellen an der Leberregeneration beteiligt sind. Der Aktivierungszustand der HSC wird unter anderem durch Reelin, Laminine und embryonales Ras beeinflusst. Ferner wurde der Disse-Raum als Stammzellnische für Sternzellen erstbeschrieben sowie Laminin-521 und Mechanostress als wichtige Elemente dieser Nische herausgearbeitet. Verstärkter Blutfluss durch die Leber führt zur Freisetzung angiokriner Signale nicht nur aus Lebersternzellen, sondern auch aus sinusoidalen Endothelzellen, welche die Proliferation von Hepatozyten nach partieller Hepatektomie (PHx) in Mäusen induzieren. Der Wegfall des mechanischen Reizes nach erfolgreicher Proliferation leitet den Abschluss der Regeneration ein und wirkt somit als „Hepatostat“. Die Abnahme mechanischer Reize im Alter könnte die verminderte Regenerationsfähigkeit der alternden Leber erklären. ß1-Integrine fungieren als Mechanosensoren und vermitteln die Regulation der Zellfunktion durch Zellvolumenänderungen. Sie dienen aber auch als Rezeptoren für Taurin-konjugierte Ursodesoxycholsäure, welche zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen eingesetzt wird. CD169-positive Zellen, die auch Interleukin-6 (IL-6) produzieren können, sind ebenso wie unterschiedliche Makrophagenpopulationen maßgeblich an der Leberregeneration nach PHx beteiligt. IL-6 Trans-signaling über den löslichen IL-6 Rezeptor (sIL-6R) induziert die Expression des Leberwachstumsfaktors HGF durch hepatische Sternzellen. IL-6 Trans-signaling, nicht aber die klassische Signalkaskade, kontrolliert die Leberregeneration nach PHx. Auch die Expression des Lymphotoxin-β Rezeptors (LTβR) auf Hepatozyten, aber nicht auf Kupfferzellen, ist essentiell für die Leberregeneration. Im LTβR/TNFRp55 Doppelknockoutmodell findet keine Leberregeneration mehr statt und eine Reihe von bislang unbekannten LTβR modulierten Genen mit Bedeutung für die Leberregeneration wurde identifiziert. Desialysierte Thrombozyten und IL-6 vermitteln bei Leberschädigung über den Ashwell-Morell Rezeptor/IL-6R-JAK2-STAT3-Signalweg eine gesteigerte hepatische Thrombopoietinsynthese. TNF und IL-6 Signaling wird durch ADAM17 und den zentralen Kofaktor iRhom2 gesteuert. TNF Rezeptoren spielen bei Virusinfektionen eine zentrale Rolle, indem sie CD169-positive Zellen schützen, die durch forcierte Virusreplikation eine antivirale Immunantwort ermöglichen. Gallensäuren wurden auch als Restriktionsfaktoren für virale Infektionen identifiziert und können antiinflammatorisch wirken. Bedeutsam ist dabei der Gallensalzrezeptor TGR5, von dem strukturelle Modelle erstellt werden konnten. In biliären Epithelzellen ist TGR5 essentiell für die Gallensalz-abhängige Zellproliferation, Zellprotektion sowie Chlorid- und Bikarbonatsekretion. TGR5 Herunterregulation aggraviert cholestatische Leberschädigungen, während TGR5 Überexpression protektiv wirkt. Eine solche Überexpression konnte auch im Cholangiokarzinom nachgewiesen werden, was das Tumorwachstum fördert. Zum molekularen Studium der beiden humanen ABC Transporter BSEP (ABCB11) und MDR3 (ABCB4) konnten in vitro Systeme etabliert werden, um z.B. die molekularen Konsequenzen krankheitsrelevanter Mutationen des ABCB11 bestimmen zu können. Darüber hinaus wurde der Transportmechanismus von ABCB4 aufgeklärt. Die hepatische Enzephalopathie (HE), als wichtige extrahepatische Störung bei Leberkrankheiten wurde als klinische Manifestation eines geringgradigen Gliaödems mit oxidativem Stress und nachfolgender Störung oszillatorischer Netzwerke im Gehirn identifiziert. Auf molekularer Ebene spielen ammoniakinduzierte Proteinmodifikationen wie Proteintyrosinnitrierung und Protein-O-GlcNAcylierung, RNA Oxidation, zerebrale Genexpressionsänderungen, TNFR Signaling, Änderungen von Autophagie und Mitophagie sowie eine metabolische Reprogrammierung durch Depletion von Zitratzyklusintermediaten eine wichtige Rolle. Leberspezifische Deletion der Glutaminsynthetase und Knockout des Taurintransporters TauT führen zu systemischer Hyperammoniämie. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen wurden identifiziert.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2011) Enforced viral replication activates adaptive immunity and is essential for the control of a cytopathic virus. Nat Immunol. 13(1):51-7
  Honke N, Shaabani N, Cadeddu G, Sorg UR, Zhang DE, Trilling M, Klingel K, Sauter M, Kandolf R, Gailus N, van Rooijen N, Burkart C, Baldus SE, Grusdat M, Löhning M, Hengel H, Pfeffer K, Tanaka M, Häussinger D, Recher M, Lang PA, Lang KS
  
• (2012) iRhom2 regulation of TACE controls TNF-mediated protection against Listeria and responses to LPS. Science 13;335(6065):229-32
  McIlwain DR, Lang PA, Maretzky T, Hamada K, Ohishi K, Maney SK, Berger T, Murthy A, Duncan G, Xu HC, Lang KS, Häussinger D, Wakeham A, Itie-Youten A, Khokha R, Ohashi PS, Blobel CP, Mak TW
  
• (2013) alpha5 beta1-integrins are sensors for tauroursodeoxycholic acid in hepatocytes. Hepatology 57, 1117-1129
  Gohlke H, Schmitz B, Sommerfeld A, Reinehr R, and Häussinger D
  
• (2013) Gene expression profiling in the cerebral cortex of patients with cirrhosis with and without hepatic encephalopathy. Hepatology 57: 2436-2447
  Görg B, Bidmon HJ, Häussinger D
  
• (2013) Involvement of Toso in activation of monocytes, macrophages and granulocytes. Proc Natl Acad Sci U S A. 110(7):2593-8
  Lang KS, Lang PA, Meryk A, Pandyra AA, Boucher LM, Pozdeev VI, Tusche M, Göthert JR, Haight J, Wakeham D, You-Ten A, McIlwain DR, Merchers K, Khairnar V, Recher M, Nolan GP, Hitoshi Y, Funkner P, Navarini AA, Verschoor A, Shaabani N, Honke N, Penn LZ, Ohashi PS, Häussinger D, Lee KH, Mak TW
  
• (2013) The slowed brain: Cortical oscillatory activity in hepatic encephalopathy. Arch Biochem Biophys. 536: 197-203
  Butz M, May ES, Häussinger D, Schnitzler A
  
• (2014) Hepatic stellate cells contribute to progenitor cells and liver regeneration. J Clin Invest. 124, 5503-5515
  Kordes C, Sawitza I, Götze S, Herebian D, and Häussinger D
  
• (2015) Hyperammonemia in gene-targeted mice lacking functional hepatic glutamine synthetase. Proc Natl Acad Sci U S A. 112, 5521-5526
  Qvartskhava N, Lang PA, Görg B, Pozdeev VI, Ortiz MP, Lang KS, Bidmon HJ, Lang E, Leibrock CB, Herebian D, Bode JG, Lang F, and Häussinger D
  
• (2015) The function of embryonic stem cell-expressed Ras (E-Ras), a unique Ras family member, correlates with its additional motifs and its structural properties. J Biol Chem. 290: 15892-15903
  Nakhaei-Rad S, Nakhaeizadeh H, Cirstea IC, Schmick M, Kordes C, Dvorsky R, Bastiaens PIH, Häussinger D, Ahmadian MR
  
• (2016) Cooperative role of lymphotoxin β receptor and tumor necrosis factor receptor p55 in murine liver regeneration. J Hepatol. 64: 1108-1117
  Sorg UR, Behnke K, Degrandi D, Reich M, Keitel V, Herebian D, Deenen R, Beyer M, Schultze JL, Köhrer K, Gabbert HE, Mayatepek E, Häussinger D, Pfeffer K
  
• (2016) EphrinBs and canonical Reelin signalling. Nature 539(7630):E4-E6
  Pohlkamp T, Xiao L, Sultana R, Bepari A, Bock HH, Henkemeyer M, Herz J
  
• (2016) MAPKAP kinase 2 regulates IL-10 expression and prevents formation of intrahepatic myeloid cell aggregates during cytomegalovirus infections. J Hepatol. 64:380-389
  Ehlting C, Trilling M, Tiedje C, Le-Trilling VTK, Albrecht U, Kluge S, Zimmermann A, Graf D, Gaestel M, Hengel H, Haussinger D, Bode JG
  
• (2016) Molecular mechanisms of glutamine synthetase mutations that lead to clinically relevant pathologies. PLOS Comp Biol. 12, e1004693
  Frieg B, Görg B, Homeyer N, Keitel V, Häussinger D, Gohlke H
  
• (2016) TGR5 is essential for bile acid-dependent cholangiocyte proliferation in vivo and in vitro. Gut 65(3):487-501
  Reich M, Deutschmann K, Sommerfeld A, Klindt C, Kluge S, Kubitz R, Ullmer C, Knoefel WT, Herebian D, Mayatepek E, Häussinger D, Keitel V
  
• (2016) The Role of Embryonic Stem Cell-expressed RAS (ERAS) in the Maintenance of Quiescent Hepatic Stellate Cells. J Biol Chem. 291: 8399-8413
  Nakhaei-Rad S, Nakhaeizadeh H, Götze S, Kordes C, Sawitza I, Hoffmann MJ, Franke M, Schulz WA, Scheller J, Piekorz RP, Häussinger D, Ahmadian MR
  
• (2016) Tumor-necrosis factor impairs CD4(+) T cell-mediated immunological control in chronic viral infection. Nat Immunol. 17(5):593-603
  Beyer M, Abdullah Z, Chemnitz JM, Maisel D, Sander J, Lehmann C, Thabet Y, Shinde PV, Schmidleithner L, Köhne M, Trebicka J, Schierwagen R, Hofmann A, Popov A, Lang KS, Oxenius A, Buch T, Kurts C, Heikenwalder M, Fätkenheuer G, Lang PA, Hartmann P, Knolle PA, Schultze JL
  
• (2017) IL-1β-induced and p38 MAPK-dependent activation of the mitogen-activated protein kinaseactivated protein kinase 2 (MK2) in hepatocytes: Signal transduction with robust and concentration-independent signal amplification. J Biol Chem. 292(15):6291-6302
  Kulawik A, Engesser R, Ehlting C, Raue A, Albrecht U, Hahn B, Lehmann WD, Gaestel M, Klingmüller U, Häussinger D, Timmer J, Bode JG
  
• (2017) Spatiotemporally restricted arenavirus replication induces immune surveillance and type I interferon-dependent tumour regression. Nat Commun. 8:14447
  Kalkavan H, Sharma P, Kasper S, Helfrich I, Pandyra AA, Gassa A, Virchow I, Flatz L, Brandenburg T, Namineni S, Heikenwalder M, Höchst B, Knolle PA, Wollmann G, von Laer D, Drexler I, Rathbun J, Cannon PM, Scheu S, Bauer J, Chauhan J, Häussinger D, Willimsky G, Löhning M, Schadendorf D, Brandau S, Schuler M, Lang PA, Lang KS
  
• (2018) B Cell-Mediated Maintenance of Cluster of Differentiation 169-Positive Cells Is Critical for Liver Regeneration. Hepatology 68(6):2348-2361
  Behnke K, Zhuang Y, Xu HC, Sundaram B, Reich M, Shinde PV, Huang J, Modares NF, Tumanov AV, Polz R, Scheller J, Ware CF, Pfeffer K, Keitel V, Häussinger D, Pandyra AA, Lang KS, Lang PA
  
• (2018) Laminin-521 promotes quiescence in isolated stellate cells from rat liver. Biomaterials 180:36-51
  Rohn F, Kordes C, Castoldi M, Götze S, Poschmann G, Stühler K, Herebian D, Benk AS, Geiger F, Zhang T, Spatz JP, Häussinger D
  
• (2018) Mechanosensing by β1 integrin induces angiocrine signals for liver growth and survival. Nature 562(7725):128-132
  Lorenz L, Axnick J, Buschmann T, Henning C, Urner S, Fang S, Nurmi H, Eichhorst N, Holtmeier R, Bódis K, Hwang JH, Müssig K, Eberhard D, Stypmann J, Kuss O, Roden M, Alitalo K, Häussinger D, Lammert E
  
• (2018) Soluble gp130 prevents interleukin-6 and interleukin-11 cluster signaling but not intracellular autocrine responses. Sci Signal. 11(550):eaar7388
  Lamertz L, Rummel F, Polz R, Baran P, Hansen S, Waetzig GH, Moll JM, Floss DM, Scheller J
  
• (2018) Synthetic cytokine receptors transmit biological signals using artificial ligands. Nat Commun. 9(1):2034
  Engelowski E, Schneider A, Franke M, Xu H, Clemen R, Lang A, Baran P, Binsch C, Knebel B, Al-Hasani H, Moll JM, Floß DM, Lang PA, Scheller J
  
• (2019) Biallelic mutation of human SLC6A6 encoding the taurine transporter TAUT is linked to early retinal degeneration. FASEB J. 33:11507-11527
  Preising MN, Görg B, Friedburg C, Qvartskhava N, Budde BS, Bonus M, Toliat MR, Pfleger C, Altmüller J, Herebian D, Beyer M, Zöllner HJ, Wittsack HJ, Schaper J, Klee D, Zechner U, Nürnberg P, Schipper J, Schnitzler A, Gohlke H, Lorenz B, Häussinger D, Bolz HJ
  
• (2019) CD8(+) T cells induce cachexia during chronic viral infection. Nat Immunol. 20:701-710
  Baazim H, Schweiger M, Moschinger M, Xu H, Scherer T, Popa A, Gallage S, Ali A, Khamina K, Kosack L, Vilagos B, Smyth M, Lercher A, Friske J, Merkler D, Aderem A, Helbich TH, Heikenwalder M, Lang PA, Zechner R, Bergthaler A
  
• (2019) Chemical exchange saturation transfer imaging in hepatic encephalopathy. Neuroimage Clin. 22: 101743
  Zöllner HJ, Butz M, Jördens M, Füllenbach ND, Häussinger D, Schmitt B, Wittsack HJ, Schnitzler A
  
• (2019) Cooperative and distinct functions of MK2 and MK3 in the regulation of the macrophage transcriptional response to lipopolysaccharide. Sci Rep. 9(1):11021
  Ehlting C, Rex J, Albrecht U, Deenen R, Tiedje C, Köhrer K, Sawodny O, Gaestel M, Häussinger D, Bode JG
  
• (2019) IL-6 Trans-signaling Controls Liver Regeneration After Partial Hepatectomy. Hepatology 70(6):2075-2091
  Fazel Modares N, Polz R, Haghighi F, Lamertz L, Behnke K, Zhuang Y, Kordes C, Häussinger D, Sorg UR, Pfeffer K, Floss DM, Moll JM, Piekorz RP, Ahmadian MR, Lang PA, Scheller J
  
• (2019) O-GlcNAcylation-dependent upregulation of HO1 triggers ammonia-induced oxidative stress and senescence in hepatic encephalopathy. J Hepatol. 71: 930-941
  Görg B, Karababa A, Schutz E, Paluschinski M, Schrimpf A, Shafigullina A, Castoldi M, Bidmon HJ, Häussinger D
  
• (2019) Phosphorylated tyrosine 93 of hepatitis C virus nonstructural protein 5A is essential for interaction with host c-Src and efficient viral replication. J Biol Chem 294: 7388-7402
  Klinker S, Stindt S, Gremer L, Bode JG, Gertzen CGW, Gohlke H, Weiergraber OH, Hoffmann S, Willbold D
  
• (2019) Taurine transporter (TauT) deficiency impairs ammonia detoxification in mouse liver. Proc Natl Acad Sci U S A. 116: 6313-6318
  Qvartskhava N, Jin CJ, Buschmann T, Albrecht U, Bode JG, Monhasery N, Oenarto J, Bidmon HJ, Görg B, Häussinger D
  
• (2020) A dual role for hepatocyte-intrinsic canonical NF-κB signaling in virus control. J Hepatol. 72:960-975
  Namineni S, O'Connor T, Faure-Dupuy S, Johansen P, Riedl T, Liu K, Xu H, Singh I, Shinde P, Li F, Pandyra A, Sharma P, Ringelhan M, Muschaweckh A, Borst K, Blank P, Lampl S, Neuhaus K, Durantel D, Farhat R, Weber A, Lenggenhager D, Kündig TM, Staeheli P, Protzer U, Wohlleber D, Holzmann B, Binder M, Breuhahn K, Assmus LM, Nattermann J, Abdullah Z, Rolland M, Dejardin E, Lang PA, Lang KS, Karin M, Lucifora J, Kalinke U, Knolle PA, Heikenwalder M
  
• (2020) Ammonia inhibits energy metabolism in astrocytes in a rapid and glutamate dehydrogenase 2-dependent manner. Dis Model Mech. 13
  Drews L, Zimmermann M, Westhoff P, Brilhaus D, Poss RE, Bergmann L, Wiek C, Brenneisen P, Piekorz RP, Mettler-Altmann T, Weber APM, Reichert AS
  
• (2020) Cristae undergo continuous cycles of membrane remodelling in a MICOS-dependent manner. EMBO Rep. 21(3):e49776
  Kondadi AK, Anand R, Hansch S, Urbach J, Zobel T, Wolf DM, Segawa M, Liesa M, Shirihai OS, Weidtkamp-Peters S, Reichert AS
  
• (2020) Efficiently restored thrombopoietin production via AMR and IL-6R induced JAK2-STAT3 signaling early after partial hepatectomy. Hepatology
  Reusswig F, Modares NF, Brechtenkamp M, Wienands L, Krüger I, Behnke K, Lee-Sundlov MM, Herebian D, Scheller J, Hoffmeister KM, Häussinger D, Elvers M
  
• (2020) Evidence for functional selectivity in TUDC- and norUDCA-induced signal transduction via α5β1 integrin towards choleresis. Sci Rep. 10, 5795
  Bonus M, Sommerfeld A, Qvartskhava N, Görg B, Ludwig BS, Kessler H, Gohlke H, Häussinger D
  
• (2020) Impaired integrin α5/β1-mediated hepatocyte growth factor release by stellate cells of the aged liver. Aging Cell. 19(4):e13131
  Rohn F, Kordes C, Buschmann T, Reichert D, Wammers M, Poschmann G, Stühler K, Benk AS, Geiger F, Spatz JP, Häussinger D
  
• (2020) Stimulation of ABCB4/MDR3 ATPase activity requires an intact phosphatidylcholine lipid. J Lip Res. 61(12):1605-1616
  Prescher M, Smits SHJ, Schmitt L
  
• (2021) Downregulation of TGR5 (GPBAR1) in biliary epithelial cells contributes to the pathogenesis of sclerosing cholangitis. J Hepatol. 16;S0168-8278(21)00244-0
  Reich M, Spomer L, Klindt C, Fuchs K, Stindt J, Deutschmann K, Höhne J, Liaskou E, Hov JR, Karlsen TH, Beuers U, Verheij J, Ferreira-Gonzalez S, Hirschfield G, Forbes SJ, Schramm C, Esposito I, Nierhoff D, Fickert P, Fuchs CD, Trauner M, García-Beccaria M, Gabernet G, Nahnsen S, Mallm JP, Vogel M, Schoonjans K, Lautwein T, Köhrer K, Häussinger D, Luedde T, Heikenwalder M, Keitel V
  
• (2021) Structure and function of hepatobiliary ATP Binding Cassette Transporters. Chem Rev. 121(9):5240-5288
  Kroll T, Prescher M, Smits SHJ, Schmitt, L