New PET radioligands for imaging of cannabinoid CB2 receptors

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Brust; Professor Dr. Bernhard Wünsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 189588932

Die Erforschung molekularer Mechanismen verschiedener Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) und Tumorerkrankungen sowie die Entwicklung innovativer Therapiemöglichkeiten wird maßgeblich durch die Bildgebung von Komponenten des Cannabinoid-Systems auf molekularer Ebene gefördert. Untersuchungen mit Cannabinoiden als antitumorale und palliative sowie neuroprotektive und antientzündliche Wirkstoffe haben insbesondere den Cannabinoid-Rezeptor Subtyp 2 (CB2-Rezeptor) als entscheidend für die Transmission dieser nicht-psychotischen Effekte identifiziert. Die Anwendung von selektiven CB2-Rezeptorliganden für die molekulare Bildgebung im Gehirn durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist jedoch limitiert durch entscheidende Nachteile der zur Verfügung stehenden kleinen CB¬2-Liganden, die die Translation von in vitro-Experimenten zu in vivo-Studien verhindern. In diesem Projekt arbeiten drei Gruppen zusammen, denen es bereits erfolgreich gelungen ist, PET-Radioliganden von präklinischen Untersuchungen bis hin zu klinischen Studien zu entwickeln. Sie werden ihre Expertisen auf den Gebieten der Pharmazeutischen und Medizinischen Chemie sowie der Radiochemie gemeinsam einsetzen, um neuartige radioaktiv markierte CB2-Liganden zu entwerfen, zu synthetisieren und ausführlich biologisch zu evaluieren. Diese Bemühungen stellen eine besondere Herausforderung dar, da ein geeigneter PET-Tracer in vielerlei Hinsicht, wie Hirnaufnahme, metabolische Stabilität, sowie Targetspezifität optimiert werden muss. Dies soll durch synthetische Bemühungen erreicht werden, die durch computerchemische Methoden zum Liganden-Design, zu Rezeptor-Homologie-Modelling sowie zu ADME-Parametern unterstützt werden. Es werden drei Substanzklassen (N-Arylpropionamide, Chinolincarboxamide, Indolyl-oxoacetamide) bearbeitet, die die Einführung der Radioisotope 18F und 11C erlauben. Die geeignetsten CB2-PET-Tracer werden präklinisch bis hin zu verschiedenen Tiermodellen (Neuroinflammationsmodell der Maus, Hirnschädigungsmodell des Schweins) charakterisiert.Die Hauptziele des Projekts sind- Synthese von CB2-Liganden mit hoher CB2-Rezeptoraffinität, hoher Selektivität gegenüber dem CB1-Rezeptor, geeigneten pharmakokinetischen Eigenschaften und hoher Permeabilität ins Zentralnervensystem.- Synthese geeigneter Vorläufermoleküle, die die Einführung der Positronen-emittierenden Isotope 18F und 11C in die vielversprechendsten CB2-Liganden erlaubt.- Entwicklung eines reproduzierbaren radiosynthetischen Verfahrens zur Gewinnung von PET-Tracern mit hoher radiochemischer Ausbeute, hoher radiochemischer Reinheit und hoher spezifischer Radioaktivität. Die radiochemischen Verfahren werden zwischen den Kooperationspartnern ausgesucht.- Sorgfältige biologische Evaluation in vitro und in verschiedenen Tiermodellen.- Entwicklung eines automatisierten Verfahrens zur Gewinnung der (des) besten CB2-PET-Tracer(s) in reproduzierbaren Ausbeuten und mit hoher spezifischer Radioaktivität.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen