Untersuchungen zur Induktion einer Autoimmunreaktion auf zirkulierendes kardiales Troponin nach Myokardinfarkt und ihre klinische Bedeutung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In diesem Projekt wollten wir zum einen im Mausmodell untersuchen, ob und welche pathologischen Konsequenzen eine mögliche Induktion einer Autoimmunreaktion auf zirkulierendes Troponin (wie z.B. nach einem Myokardinfarkt) in einem experimentellen Ansatz hat. Und zum anderen wollten wir etwaige Ergebnisse in einem klinischen Ansatz überprüfen. Wir untersuchten die in der klinischen Diagnostik wichtigen kardialen Troponine: I und T. Im Mausmodell konnten wir zeigen, dass die alleinige Immunisierung mit Troponin I zur schweren Inflammation und Fibrosierung im Myokard der Tiere führte, obwohl die Tiere bei beiden Troponinen eine vergleichbar starke Immunreaktion gegen das Antigen entwickelten. Troponin I immunisierte Tiere entwickelten im Gegensatz zu den Troponin T-immunisierten eine starke fibrotische Myokarditis, mit eingeschränkter Leistungsfunktionen des Herzens und über die Dauer des Experiments dilatierte Herzen und erhöhte Mortalität. Wir untersuchten, welches die entscheidende T-Zellsubpopulation für die Troponin I induzierte Myokarditis ist. Es zeigte sich, dass hauptsächlich durch Transfer von CD4+ T-Zellen die Myokarditis übertragen werden konnte. Bei einem CD8+ T-Zellen-Transfer alleine konnte man die Erkrankung nicht übertragen. Wir konnten in weiteren Versuchen zeigen, dass eine Induktion einer Immunreaktion gegen Troponin I vor einem akuten Myokardinfarkt zu einer Verstärkung der Myokardschädigung durch den Infarkt führt. Es zeigte sich ein größeres Infarktareal und eine stärkere Inflammation und Fibrosierung im gesamten Myokard bei den vorimmunisierten Tieren im Vergleich zu den Tieren, bei denen nur ein Infarkt gesetzt wurde. Weiters konnten wir frühere Ergebnisse bestätigen, dass der genetische und der geschlechtsspezifische Hintergrund für die Induzierung einer Myokarditis von entscheidender Bedeutung sind. Um die klinische Bedeutung einer Autoimmunreaktion gegen Troponin I und T bei Kardiomyopathie-Patienten zu untersuchen, wurden retrospektiv im Serum von Patienten mit dilatativer bzw. ischämischer Kardiomyopathie die Autoantikörpertiter bestimmt. Es zeigte sich, dass bei beiden Gruppen bei mehr Patienten ein Antikörpertiter gegen Troponin I nachweisbar war als ein Antikörpertiter gegen Troponin T. In einem 2. Schritt wurden in einer Follow-up- Studie Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt untersucht. Bei den Patienten wurden 3-4 Tage und 6-9 Monate nach dem Myokardinfarkt mit Hilfe des MRIs die Leistungsfähigkeit des Herzens bestimmt. Ebenso wurde der Autoantikörpertiter gegen Troponin I bestimmt. Wir konnten in dieser kleinen Studie aufzeigen, dass bei Patienten mit einem negativen Antikörpertiter gegen Troponin I nach 6-9 Monaten eine signifikante Verbesserung ihrer linksventrikulären Ejektionsfraktion festzustellen war. Im Gegensatz dazu war bei Antikörpertiter positiven Patienten keine signifikante Verbesserung der LV- Funktion über einen Zeitraum von 6-9 Monaten nachweisbar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
-
Cardiac troponin I but not cardiac troponin T induces severe autoimmune inflammation in the myocardium. Circulation. 2006 Oct 17; 114(16):1693-702
Göser S, Andrassy M, Buss SJ, Leuschner F, Volz CH, Ottl R, Zittrich S, Blaudeck N, Hardt SE, Pfitzer G, Rose NR, Katus HA, Kaya Z
-
Absence of auto-antibodies against cardiac troponin I predicts improvement of left ventricular function after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2008 Aug; 29(16):1949-55
Leuschner F, Li J, Göser S, Reinhardt L, Ottl R, Bride P, Zehelein J, Pfitzer G, Remppis A, Giannitsis E, Katus HA, Kaya Z
-
Identification of cardiac troponin I sequence motifs leading to heart failure by induction of myocardial inflammation and fibrosis. Circulation. 2008 Nov 11; 118(20):2063-72
Kaya Z, Göser S, Buss SJ, Leuschner F, Ottl R, Li J, Völkers M, Zittrich S, Pfitzer G, Rose NR, Katus HA
-
Autoimmune myocarditis: past, present and future. J Autoimmun. 2009 Nov-Dec; 33(3-4):282-9
Leuschner F, Katus HA, Kaya Z
-
Cardiac troponins and autoimmunity: Their role in the pathogenesis of myocarditis and of heart failure. Clin Immunol. 2010; 134(1):80-8
Kaya Z, Katus HA, Rose NR
