Bedeutung Osteopontin-induzierter micro-RNAs auf die Progression der kardialen Fibrose
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zusammenfassend konnten wir die Rolle von OPN in Bezug auf die Regulation von miRNAs im Rahmen der durch Ang II induzierten kardialen Fibrose näher beleuchten. Ang II induziert die Expression von OPN in kardialen WT Fibroblasten und Kardiomyozyten und führt zu einer verstärkten Sekretion von OPN in den Zellkulturüberstand. OPN ist essentiell in der Aktivierung von AP-1 und der darauf folgenden Transkription von miR-21 im Rahmen der durch Ang II-induzierten kardialen Fibrose. Heraufreguliertes miR-21 in WT Fibroblasten und WT Tieren reguliert die Targets PTEN und SMAD7, welche über eine Beeinflussung des PI3-Kinase und TGF-β – Signalweges sowie nukleärer Exklusion von Foxo3a zu einem verbesserten Fibroblasten-Überleben sowie Proliferation führen. OPN KO Fibroblasten sind charakterisiert durch eine fehlende Aktivierung und Expression von miR-21 und pro-fibrotischem Genmuster in Gegenwart von Ang II. In WT Mäusen konnten wir in Arealen mit hoher Fibrose-Entwicklung eine spezifische OPN Heraufregulation detektieren, was die pro-fibrotische Rolle von OPN unterstreicht. OPN KO Mäuse sind geschützt vor einer durch Ang II induzierten kardialen Fibrose durch eine eingeschränkte Aktivierung von AP-1 und miR-21. OPN Defizienz scheint spezifisch den Phänotyp der kardialen Fibroblasten zu beeinflussen. Die virale Überexpression von OPN in vivo in WT Mäusen resultierte in einer Exazerbation der Fibrose-Entwicklung. Die kardiale Fibrose konnte effektiv durch Nutzung eines miR-21 Antagonisten blockiert werden. In Zukunft könnte eine pharmakologische miR-21 Blockade bei Patienten mit fibrotischen Erkrankungen eine interessante therapeutische Option sein. Interessanterweise war auch bei Patienten mit kardialer Fibrose im Rahmen einer Aortenstenose sowohl die OPN mRNA als auch die miR-21 Expression verstärkt. Außerdem zeigten beide Parameter eine hohe Korrelation, welches den translationalen Charakter der Resultate unterstreicht. Die erhöhte OPN Expression ließ sich durch eine Therapie mit Angiotensin-Rezeptorblockern senken, so dass hier eine bereits etablierte pharmakologische Therapie zur Reduktion des durch OPN hervorgerufenen kardialen Remodellings zur Verfügung steht.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Circulating miR-210 Predicts Survival in Critically Ill Patients with Acute Kidney Injury. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(7):1540-6
Lorenzen JM, Kielstein JT, Hafer C, Gupta SK, Kümpers P, Faulhaber-Walter R, Haller H, Fliser D, Thum T
- Osteopontin in patients with idiopathic pulmonary hypertension. Chest 2011; 139(5):1010-7
Lorenzen JM, Nickel N, Krämer R, Golpon H, Westerkamp V, Olsson KM, Haller H, Hoeper MM
- TLR-4+ peripheral blood monocytes and cardiovascular events in patients with chronic kidney disease - a prospective follow-up study. Nephrol Dial Transplant 2011; 26(4):1421-4
Lorenzen JM, David S, Richter A, de Groot K, Kielstein JT, Haller H, Thum T, Fliser D
- Urinary miR-210 as a Mediator of Acute T-Cell Mediated Rejection in Renal Allograft Recipients. Am J Transplant. 2011; 11(10):2221-7 (als herausragende Publikation in die "Faculty of 1000" gewählt)
Lorenzen JM, Volkmann I, Fiedler J, Schmidt M, Scheffner I, Haller H, Gwinner W, Thum T
- Circulating microRNAs in Patients with Shiga-Toxin-Producing E. coli O104:H4 Induced Hemolytic Uremic Syndrome. PLoS One 2012;7(10):e47215
Lorenzen JM, Menne J, Schmidt BMW, Schmidt M, Martino F, Dietrich R, Samiri S, Worthmann H, Heeren M, Weissenborn K, Haller H, Schiffer M, Kielstein JT, Thum T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047215) - Fetuin, Matrix-Gla protein and Osteopontin in calcification of renal allografts. PLoS One 2012;7(12):e52039
Lorenzen JM, Martino F, Scheffner I, Bröcker V, Leitolf H, Haller H, Gwinner W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052039) - Detection and Transport Mechanisms of Circulating MicroRNAs in Neurological, Cardiac and Kidney Diseases. Curr Med Chem. 2013; 20(29):3623-8
Lorenzen JM, Martino F, Thum T
- MicroRNAs in Idiopathic Childhood Nephrotic Syndrome. Clin Chem. 2013 Apr;59(4):595-7
Lorenzen JM, Thum T
- Regulation of cardiac and renal ischemia reperfusion injury by microRNAs. Free Radic Biol Med. 2013; 64:78-84
Lorenzen JM, Batkai S, Thum T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.06.044) - Long non-coding RNAs in urine are detectable and may enable early detection of acute T cell-mediated rejection of renal allografts. Clin Chem 2015, 61(12):1505-14
Lorenzen JM, Schauerte C, Kölling M, Hübner A, Knapp M, Haller H, Thum T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1373/clinchem.2015.243600) - Osteopontin is indispensible for AP1 – mediated Angiotensin II related miR-21 transcription during cardiac fibrosis. Eur Heart J 2015; 36(32):2184-96
Lorenzen JM, Schauerte C, Hübner A, Kölling M, Martino F, Scherf K, Batkai S, Zimmer K, Foiquinos A, Kaucsar T, Fiedler J, Regalla K, Bang C, Hartmann D, Gupta SK, Kielstein J, Müller O, Jungmann A, Weidemann F, Katus HA, Haller H, Thum T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv109) - Use of circulating miRNAs as biomarkers for acute kidney injury (EP12152245.2)
Lorenzen, Thum
- Vascular and circulating microRNAs in renal ischemia reperfusion injury. J Physiol. 2015 593(8):1777-84
Lorenzen JM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1113/JP270318)
