Mechanismen der Gq/11- und G12/13- abhängigen Wachstumsregulation im kleinzelligen Bronchialkarzinom
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Neuropeptid-abhängige Proliferation von SCLC-Zellen setzt die parallele Aktivierung Gq/11- und G12/13-abhängiger Signalwege voraus. Gq/11-abhängige mitogene Signale werden durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration und die nachfolgende Ras- Aktivierung durch die Tyrosinkinase Pyk2 vermittelt. Über einen unbekannten Mechanismus kann Pyk2 jedoch auch Apoptose in SCLC-Zellen induzieren. Die Identität G12/13- beeinflusster zellulärer Effektoren sowie das funktionelle Zusammenspiel zwischen Gq/11- und G12/13-initiierten Signalwegen sind nur ansatzweise bekannt und sollten im vorliegenden Projekt untersucht werden. Hierbei wurde gezeigt, dass die einseitige Inhibition von G12/13 in SCLC-Zellen zu einer Aktivierung der ERK1/2-Kaskade führte, während die Inhibition von Gq/11 bzw. Pyk2 eine Hemmung von ERK1/2 und eine Aktivierung von JNK bewirkte. Sowohl die einseitige Hemmung von G12/13 als auch die Inhibition von Pyk2 bewirkte eine effektive Wachstumshemmung in SCLC-Zellen. Die kombinierte Hemmung von G12/13 und Pyk2 oder Gq/11 führte jedoch zu einer Wiederherstellung der proliferativen Kapazität in SCLC-Zellen. Bei weiteren mechanistischen Untersuchungen im Hinblick auf distale Effektoren zeigte sich, daß die Steuerung der JNK-Aktivität offenbar kritisch für die Regulation des Wachstums in SCLC-Zellen ist, da eine JNK-Inhibition den wachstumshemmenden Effekt des Pyk2-Inhibitors aufhob. Bei der Suche nach weiteren Regulatoren Gq/11-Calcium-abhänger Signalwege in SCLC- Zellen wurde außerdem gefunden, dass in diesen Tumoren der chemosensorische, Calciumpermeable Kationenkanal TRPA1 funktionell exprimiert wird und eine wichtige Rolle beim Zellüberleben spielt. Die beschriebenen Ergebnisse zu den Gq/11- / G12/13-abhängigen Signalwegen, zum pyk und nunmehr auch zum TRPA1 sollen in zukünftigen Projekten weiter untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Critical role of G(alpha)12 and G(alpha)13 for human small cell lung cancer cell proliferation in vitro and tumor growth in vivo. Clin Cancer Res. 2010; 16: 1402-1415
Grzelinski M, Pinkenburg O, Büch T, Gold M, Stohr S, Kalwa H, Gudermann T, Aigner A
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-09-1873) - j G(q/11)- and G(12/13)-dependentsignaling. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2012; 385 Suppl 1: 79
Schaefer EAM, Buech TRH, Hauswald M, Stohr S, Gudermann T, Aigner A
- Chemosensory TRP channels in the respiratory tract: role in toxic lung injury and potential as "sweet spots" for targeted therapies. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 2013;165:31-65
Büch T, Schäfer E, Steinritz D, Dietrich A, Gudermann T
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1007/112_2012_10) - Depletion of the transcriptional coactivators megakaryoblastic leukaemia 1 and 2 abolishes hepatocellular carcinoma xenograft growth by inducing oncogene-induced senescence. EMBO Mol Med. 2013 Sep;5(9):1367-82
Hampl V, Martin C, Aigner A, Hoebel S, Singer S, Frank N, Sarikas A, Ebert O, Prywes R, Gudermann T, Muehlich S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/emmm.201202406) - Functional expression of the chemosensory cation channel TRPA1 in small cell lung cancer cells and possible implications for tumor-promoting effects of tobacco smoke. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 Suppl 1: 70
Schaefer EAM, Meister M, Aigner A, Gudermann T, Buech TRH
- Functional expression of the transient receptor potential channel TRPA1, a sensor for toxic lung inhalants, in pulmonary epithelial cells. Chem Biol Interact. 2013 Dec 5;206(3):462-71
Büch TR, Schäfer EA, Demmel MT, Boekhoff I, Thiermann H, Gudermann T, Steinritz D, Schmidt A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cbi.2013.08.012) - Guanylyl cyclase independent signaling of nitric oxide via TRPA1. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386 Suppl 1: 9
Berr C, Schaefer EAM, Gudermann T, Buech TRH
- Stimulation of the chemosensory TRPA1 cation channel by volatile toxic substances promotes cell survival of small cell lung cancer cells. Biochem Pharmacol. 2013 Feb 1;85(3):426-38
Schaefer EA, Stohr S, Meister M, Aigner A, Gudermann T, Buech TR
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.11.019) - Cell-type specific and nonredundant anti-proliferative effects of shRNA-mediated Galpha12- and Galpha13 knockdown in lung cancer cell lines. Advances in Bioscience and Biotechnology 2014;5:73-80
Büch TR, Grzelinski M, Pinkenburg O, Gudermann T, Aigner A
(Siehe online unter https://dx.doi.org/10.4236/abb.2014.51011) - Activation of the chemosensing transient receptor potential channel A1 (TRPA1) by alkylating agents. Arch Toxicol. 2015 Sep;89(9):1631-43
Stenger B, Zehfuss F, Mückter H, Schmidt A, Balszuweit F, Schäfer E, Büch T, Gudermann T, Thiermann H, Steinritz D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00204-014-1414-4) - Alkylating agent (Sulfur Mustard) induced calcium influx is TRPA1 dependent. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2015; 388 Suppl 1: 8-9
Steinritz D, Stenger B, Zehfuss F, Mückter H, Schmidt A, Balszuweit F, Büch T, Breit A, Thiermann H, Gudermann T
