Antiviral function of the human MxA protein and its association with the viral nucleocapsid
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Ziel dieses Projektes war die Aufklärung des antiviralen Mechanismus des humanen MxA-Proteins gegen Influenza-A- und andere RNA-Viren. Die Basis der Arbeiten dieser zweiten Antragsperiode war die Aufklärung der drei-dimensionalen Kristallstruktur des MxA-Proteins. In der Antragsperiode (2013-2017) und bis 2018 konzentrierten wir uns insbesondere auf die weitere Charakterisierung funktioneller Domänen von MxA, auf die Auswirkungen allelischer Variationen im MX1-Gen, das für das MxA-Protein kodiert, für dessen antivirale Aktivität und auf die Strategien humaner Influenzaviren, dem antiviralen MxA-Effekt auszuweichen. In zwei unabhängigen Studien konnten wir zeigen, dass humane, z.T. pandemische Influenzaviren ihr Nukleoprotein in einer Mx-Sensitivität-determinierenden Domäne verändern, um so dem antiviralen Effekt von Mx-Proteinen zu entkommen. Interessanterweise führte die Übertragung entsprechender Aminosäureaustausche in Nukleoproteinen aviärer, Mx-sensitiver Influenzaviren zu einem starken Verlust der viralen Fitness, was darauf hindeutet, dass Mx-Proteine eine für die virale Replikation essentielle Funktion stört, die von den Viren nicht ohne Probleme verändert werden kann. Die weiteren Teilprojekte befassten sich mit der Charakterisierung funktioneller Domänen im MxA. Wir konnten die Struktur des Loop-L4 in Bezug auf die antivirale Spezifität von MxA analysieren und die Funktion der GTP-bindenden Domäne für die antivirale Aktivität eingehend charakterisieren. In einer letzten, thematisch übergreifenden Studie, haben wir dann die Auswirkungen allelischer Variationen im humanen MX1-Gen auf alle diese unterschiedlichen Funktionen bestimmt. Wir konnten zeigen, dass diese Varianten z.T. zu einem Verlust der antiviralen Aktivität von MxA führen, jedoch meist nur sehr selten und nur heterozygot im menschlichen Genom kodiert vorkommen. In zukünftigen Studien wollen wir das Vorkommen solcher Varianten vor allem in genomischen Sequenzen hospitalisierter Patienten, die an einer schweren Influenza leiden, untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2013) Pandemic influenza A viruses escape from restriction by human MxA through adaptive mutations in the nucleoprotein. Plos Pathogen 9, e1003279
Mänz, B., Dornfeld, D., Götz, V., Zell, R., Zimmermann, P., Haller, O., Kochs, G. and Schwemmle, M.
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(2014) Structural requirements for the antiviral activity of the human MxA protein against Thogoto and Influenza A virus. J. Biol. Chem. 289, 6020-27
Patzina, C., Haller, O., and Kochs, G.
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(2015) Mx GTPases: dynamin-like antiviral machines of innate immunity. Trends in Microbiology 23, 154-163
Haller, O., Staeheli, P., Schwemmle, M., and Kochs, G.
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(2015) Role of Nucleotide Binding and GTPase domain dimerization in dynamin-like myxovirus resistance protein A for GTPase activation and antiviral activity. J. Biol. Chem. 290, 12779-12792
Dick, A., Graf, L., Olal, D., vd. Malsburg, A., Gao, S., Kochs, G., and Daumke, O.
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(2015) The nucleoprotein of newly emerged H7N9 influenza A virus harbors a unique motif conferring resistance to antiviral human MxA. J. Virol. 89, 2241-52
Riegger, D., Hai, R., Dornfeld, D., Mänz, B., Leyva-Grado, V., Sánchez-Aparicio, M., Albrecht, R., Palese, P., Haller, O., Schwemmle, M., García-Sastre, A., Kochs, G., and Schmolke, M.
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(2017) Conformational dynamics of dynamin-like MxA revealed by single-molecule FRET. Nat. Commun. 8, 15744
Chen, Y., Zhang, L., Graf, L., Yu, B., Liu, Y. Kochs, G., Zhao, Y., and Gao, S.
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(2018) Effect of allelic variations in the human Myxovirus resistance protein A on its antiviral activity. J. Biol. Chem. 293, 3056-3072
Graf, L., Dick, A., Sendker, F., Barth, E., Marz, M., Daumke, O., Kochs, G.
