Die Funktion von RIN1 bei der Koordination von AMPA-Rezeptor Trafficking und strukturellen Veränderungen während der bidirektionalen synaptischen Plastizität

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Ingrid Ehrlich; Privatdozentin Dr. Angelika Hausser
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 186089766

Synaptische Verbindungen im Gehirn werden durch spezifische Muster neuronaler Aktivität kontinuierlich abgeschwächt oder verstärkt. Dieser als synaptische Plastizität bekannte Prozess bildet die zelluläre Basis für Lernen und Gedächtnis, und ist bei vielen neurologischen Erkrankungen dysreguliert. Langzeitpotenzierung (LTP) und Langzeitdepression (LTD) sind die am besten untersuchten Formen synaptischer Plastizität. LTD und LTP werden einerseits durch dynamischen und streng regulierten Transport und Targeting von AMPA-Typ Glutamatrezeptoren (AMPA-R), den wichtigsten Rezeptoren für schnelle Erregungsübertragung an glutamatergen Synapsen, vermittelt. Andererseits führt die dynamische Umgestaltung des Aktin-Zytoskeletts zu langanhaltenden Veränderungen der Morphologie und Stabilität der dendritischen Dornenfortsätze (Spines), auf denen Synapsen lokalisiert sind. Gegenwärtig sind die molekularen Mechanismen, die Regulation von AMPA-R und strukturelle Veränderungen an Synapsen während der synaptischen Plastizität koordinieren, unvollständig verstanden. Das Ras-Effektorprotein RIN1 wird in glutamatergen Neuronen im Vorderhirn hochgradig und spezifisch exprimiert, insbesondere in der Großhirnrinde, im Hippokampus und der Amygdala. RIN1 hat eine doppelte zelluläre Funktion: Es verstärkt zum einen die Signalübertragung der Tyrosinkinasen Abl und Arg, die den Umbau des Aktin-Zytoskelettes regulieren, zum anderen aktiviert es die kleine GTPase Rab5, und fördert dadurch die Endozytose von Rezeptoren. Vor kurzem konnten wir in hippokampalen Neuronen zeigen, dass RIN1 ihre synaptische Verbindungen destabilisiert und eine Schlüsselrolle bei der postsynaptischen Endozytose von AMPA-R spielt. Wir stellten ferner fest, dass RIN1 für die aktivitätsabhängige Plastizität der dendritischen Spines während LTD notwendig ist. Aufbauend auf diesen Ergebnissen ist es das Ziel dieses Projektes, umfassende Einblicke zu gewinnen, wie RIN1 AMPA-R Transport und den Umbau des Zytoskeletts koordiniert, um aktivitätsabhängige Veränderungen bei bidirektionaler synaptischer Plastizität herbeizuführen. Hierzu werden wir eine Reihe von aktuellen Methoden kombinieren, die molekulare Manipulationen von RIN1, biochemische Analysen, subzelluläre Lokalisationsstudien, Live Cell Imaging und elektrophysiologische Untersuchungen beinhalten. Biochemische Analysen sollen die Regulation von RIN1 und seiner Protein-Protein Interaktionen aufklären. Mikroskopische Methoden werden Einblicke in aktivitätsabhängige Veränderungen der subzellulären Lokalisation, der Aktivierung nachgeordneten Signalwege und ihrer Beteiligung an struktureller Plastizität und AMPA-R Transport gewähren. Letztlich werden elektrophysiologische Untersuchungen die Rolle der verschiedenen Funktionen von RIN1 bei der Regulation funktioneller synaptischer Stärke in hippokampalen Schaltkreisen ermitteln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Ungarn
• Kooperationspartnerin: Professorin Dr. Katalin Schlett