Autoxidative Kupplungsreaktionen mit benzylischen C-H-Bindungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war die Untersuchung einer ungewöhnlichen, zuvor entdeckten Reaktion bezüglich weiterer Anwendungen und des Reaktionsmechanismus. Die „autoxidative Kupplung“ genannte Reaktion faszinierte durch die Tatsache, dass unter Verwendung von Sauerstoff aus zwei Substraten eine neue C-C-Bindung unter Oxidation gebildet wurde, ohne dass ein Redox-aktiver Katalysator zugegen war. Die Reaktion lief bei Raumtemperatur ab und benötigte lediglich eine einfache Brønsted-Säure als Katalysator. Weitere Studien der Reaktion zeigten sehr bald, dass sie auf relativ wenige Substrate beschränkt war und für die zugänglichen Produkte keinerlei Anwendung bekannt war. Erste mechanistische Studien ließen erkennen, dass die Reaktion durch Autoxidation über intermediäre Hydroperoxide verlief, die dann unter Säurekatalyse substituiert wurden. Ein Ansatz zur Weiterentwicklung dieser Reaktion war daher, Hydroperoxide gezielt über andere Methoden herzustellen. Für Tetrahydrocarbazole und andere Indol-Derivate gelang dies photochemisch mit sichtbarem Licht in Gegenwart eines Sensibilisators. Anschließend konnten die Hydroperoxide in Gegenwart eines N-Nukleophils säurekatalytisch substituiert werden, darüber war in zwei Stufen effektiv eine C-H-Funktionalisierung erreicht worden, die nur sichtbares Licht und zwei Katalysatoren benötigte. Die Reaktion konnte zur Synthese einiger pharmazeutisch hochaktiver Verbindungen genutzt werden. Kinetische Studien der autoxidativen Kupplung deuteten jedoch darauf hin, dass der Reaktionsmechanismus der Reaktion komplexer war, als anfangs gedacht. Es wurden Hinweise gefunden, dass während der Reaktion eine Beschleunigung des Autoxidationsschritts durch Bildung von Radikalen auftrat. Schließlich wurde entdeckt, dass diese Radikalbildung durch Zusammenwirken von Ketonen, Hydroperoxiden oder Wasserstoffperoxid und Säurekatalyse zustande kam, die zur intermediären Bildung von Alkenylperoxiden führt. Alkenylperoxide wurden bislang fast ausschließlich im Kontext der Atmosphärenchemie diskutiert, und es war aus theoretischen Studien bekannt, dass diese Verbindungen sehr rasch durch homolytische O-O-Bindungsspaltung in Radikale zerfallen. Unsere mechanistische Studie zeigte einen einfachen Weg auf, diese Verbindungen in Lösung zu erzeugen. Im weiteren Verlauf des Projekts wurden erste Beispiele zur Nutzung von Alkenylperoxiden erbracht. Die Kombination von Ketonen, einem Hydroperoxid und Brønsted-Säurekatalyse kann zum Beispiel zur oxidativen Kreuzkupplung genutzt werden, um aus zwei C-H-Bindungen eine neue C-C-Bindung zu erhalten. Solche Reaktionen waren ansonsten maßgeblich die Domäne der Übergangsmetallkatalyse. Weiterhin konnten die durch Zerfall der Alkenylperoxide gebildeten Keton-Radikale synthetisch genutzt werden, indem sie an olefinische Doppelbindungen addiert wurden, so wurden synthetische interessante γ-Peroxyketone erhalten, die u.a. zur Synthese von pharmazeutisch aktiven Heterocyclen genutzt werden können. Die entdeckte Radikalbildung über intermediäre Alkenylperoxide in Lösung hat möglicherweise größere Bedeutung für die synthetische Chemie bzw. für Anwendungen in industriellen Prozessen. Ohne die Förderung der Grundlagenforschung, d.h. mechanistischer Studien einer interessanten aber anwendungstechnisch irrelevanten Reaktion, wäre diese Entdeckung nicht gemacht worden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Aerobic C-H Amination of Tetrahydrocarbazole Derivatives via Photochemically Generated Hydroperoxides. Org. Biomol. Chem. 2013, 11, 4516-4520
N. Gulzar, M. Klussmann
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Brønsted acid-catalyzed C-H Functionalisation of N-Protected Tetrahydroisoquinolines via Intermediate Peroxides. Eur. J. Org. Chem. 2013, 666-671
B. Schweitzer-Chaput, M. Klussmann
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Synergistischer Effekt von Keton und Hydroperoxid in Brønsted-Säure-katalysierten oxidativen Kupplungen. Angew. Chem. 2013, 125, 13470-13474. (Synergistic Effect of Ketone and Hydroperoxide in Brønsted Acid Catalyzed Oxidative Coupling Reactions. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 13228)
B. Schweitzer-Chaput, A. Sud, Á. Pinter, S. Dehn, P. Schulze, M. Klussmann
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Oxidative coupling reactions for the functionalisation of C-H bonds using oxygen. Catal. Sci. Technol. 2014, 4, 2778-2796
N. Gulzar, B. Schweitzer-Chaput, M. Klussmann
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Process for the preparation of substituted indole derivatives, EP 2690091 A1 20140129 / WO 2014016296 A1 20140130, 2014
N. Gulzar, M. Klussmann
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Säurekatalysierte oxidative Radikaladdition von Ketonen an Olefine. Angew. Chem. 2014, 126, 8882-8885. (Acid Catalyzed Oxidative Radical Addition of Ketones to Olefins. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8737-8740)
B. Schweitzer-Chaput, J. Demaerel, H. Engler, M. Klussmann
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Experimental and Computational Studies on the C-H Amination Mechanism of Tetrahydrocarbazoles via Hydroperoxides. Chem. Eur. J. 2015, 21, 3367-3376
N. Gulzar, K. M. Jones, H. Konnerth, M. Breugst, M. Klussmann
