Die Funktion des Natrium-abhängigen Vitamin C Transporters 2 in Myelinisierung, Myelinerhaltung und Neuroprotektion im peripheren Nervensystem

• Antragsteller: Dr. Burkhard Gess
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 183994089

Myelinisierung und Myelinerhaltung sind essentiell für die Funktion des peripheren Nervensystems (PNS). Defekte in der Myelinisierung und Schäden der Myelinscheide sind wesentliche Kennzeichen verschiedener erblicher und erworbener Neuropathien. Trotz der großen bisherigen Fortschritte sind Myelinisierung und Myelinerhaltung des PNS noch nicht vollständig aufgeklärt und effiziente Therapien für demyelinisierende Neuropathien fehlen. Basierend auf früheren Experimenten geht man von einer wichtigen Funktion von Vitamin C (Ascorbinsäure) für die Myelinisierung des PNS aus. Der Mechanismus der Vitamin C-Funktion ist jedoch bisher nicht bekannt. In unserer bisherigen Arbeit konnten wir zeigen, dass der Natrium-abhängige Vitamin C Transporter 2 (SVCT2) für den Transport von Ascorbinsäure in Schwann-Zellen entscheidend ist. SVCT2 Mangel in SVCT2+/- Mäusen führte zu reduzierten Ascorbinsäure Konzentrationen in peripheren Nerven, Hypomyelinisierung und verlangsamten Nervenleitgeschwindigkeiten. Vorarbeiten zeigten außerdem eine verringerte Remyelinisierung nach peripherer Nervenverletzung in SVCT2+/- Mäusen. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass die Expression von Kollagen und Laminin in peripheren Nerven von SVCT2+/- Mäusen reduziert war. Es ist jedoch unklar wie diese Defekte der extrazellulären Matrix (ECM) eine Hypomyelinisierung des PNS verursachten.In diesem Projekt werden wir die Expression, Lokalisation und Interaktion von Proteoglykanen, Kollagenen und Lamininen sowie deren mutmaßlichen Rezeptorproteinen durch konfokale Mikroskopie, TIRFM und Immunpräzipitationen untersuchen. Daraufhin werden wir die nachgeschalteten Signaltransduktionswege der Laminin- und der Myelinregulation, wie die PI3-Kinase, FAK und PTEN untersuchen. Um die Rolle des SVCT2 in der Remyelinisierung nach peripherer Nervenverletzung zu klären, werden SVCT2+/- Mäuse nach Crush-Verletzung des N. ischiadicus histologisch, funktionell und elektrophysiologisch charakterisiert. Wir untersuchen außerdem die Expression von Kollagen und Laminin und beurteilen die Basallamina durch Rasterkraftmikroskopie nach Verletzung des N. ischiadicus. Ferner werden wir eine potentielle Verbesserung der Remyelinisierung durch SVCT2-Überexpression mit Hilfe unserer selbst generierten SVCT2-transgenen Mauslinie überprüfen. Als dritten Teil dieses Projekts werden wir untersuchen, ob die Gendosis von SVCT2 den Verlauf demyelinisierender Neuropathien im Maus-Modell beeinflusst. Wir werden Kreuz-Züchtungen SVCT2-transgener und SVCT2+/- Mäuse mit PMP22-transgenen und PMP22-knock out Mäusen durchführen. Die gekreuzten Mauslinien werden durch histologische und funktionelle Studien sowie durch Analysen der extrazellulären Matrix charakterisiert.Zusammengenommen erwarten wir von diesen Experimenten eine Vielzahl neuer Daten, die zu einem besseren Verständnis der Myelinisierung im PNS und möglicherweise zu neuen Therapieansätzen der peripheren Neuropathien führen sollten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Peter Young