Molekularer Mechanismus der TGF-ß induzierten Hemmung der zytokin-abhängigen IFN-gamma-Produktion
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zytokine sind wichtige Regulatoren einer adäquaten Immunantwort. Sie müssen gewährleisten, dass es trotz einer effektiven Erregerbekämpfung durch das Immunsystem nicht zu einer Zerstörung der eigenen Zellen kommt. Sowohl eine ungehemmte Entzündung als auch eine zu starke anti-entzündliche Gegenregulation können zu lebensbedrohlichen Zuständen führen. Daher ist ein tieferes Verständnis, wie sich entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine gegenseitig regulieren, essentiell für ein therapeutisches Eingreifen. TGF-ß ist eines der wenigen Zytokine, die eine Entzündung eindämmen können. Es hemmt vor allem die für das Immunsystem besonders wichtigen T-Zellen. Trotzdem weiß man nur wenig, wie TGF-ß diese hemmende Wirkung auf molekularer Ebene innerhalb der T-Zellen vermittelt. Wir haben deshalb versucht, den Wirkmechanismus von TGF-ß innerhalb dieses Projektes aufzuklären und haben dabei einige bisher veröffentlichte Erklärungsversuche in Frage stellen können. Drüber hinaus konnten wir zeigen, dass auch andere Immunzellen, wie die NK-Zellen direkt von TGF-ß bei der Produktion entzündlicher Zytokine gehemmt werden können. Wir konnten nachweisen, dass die Neusynthese eines transkriptionellen Repressors notwendig für die Wirkung der TGFß-Hemmung ist. Wir konnten allerdings nicht beweisen, dass unser Kandidat für diesen Mechanismus (ZEB1/NIL-2a), den wir aus einer differentiellen Expressionsanalyse mittels Microarrays identifiziert hatten, der entscheidende Faktor dafür ist. Die Hemmung der Induktion dieses Faktors mittels siRNA zeigte keinen Effekt auf die Hemmwirkung von TGF-ß. So haben wir zwar mehr Verständnis erwerben können, wie und wo TGF-ß die IFNy-Produktion in T- und NK-Zellen hemmen kann und konnten auch mehr Beweise für unsere ursprüngliche Hypothese der transkriptionellen Hemmung finden. Wir haben aber bisher leider nicht den entscheidenden Faktor für die Hemmwirkung von TGFß identifizieren können.
