Immunregulation der Kolitis-assoziierten Tumorgenese durch intrinsische regulatorische T-Zellen
Final Report Abstract
Zur Thematik der Kolitis-assoziierten Tumorgenese konnte im Labor von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl mit Hilfe der zweijährigen DFG-Forschungsförderung intensiv an der intestinalen Tumorgenese im AOM-Oxa-Modell gearbeitet werden. Ein Teil der bereits durchgeführten Experimente wurde als Manuskript beim Journal of Clinical Investigation eingereicht und am Ende dieses Dokuments eingefügt. Im Labor von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl konnte das AOM-Oxa-Modell immunologisch detailliert aufarbeiten. Es konnte gezeigt werden, dass die chronische Entzündungsreaktion in diesem Modell von IL-13-produzierenden NKT-Zellen abhängig ist und somit Parallelen zur humanen Erkrankung Kolitis ulzerosa aufweist. Zusätzlich wurde der Einfluss des angeborenen Immunsystems auf die intestinale Entzündungsreaktion und die resultierende Tumorgenese untersucht. Erstaunlicherweise zeigte sich, dass die chronische Phase der Entzündungsreaktion unabhängig ist von MyD88, dem Adaptormolekül der meisten TLR. Jedoch hatte eine Defizienz von MyD88 eine Reduktion der Tumorformation im Kolon zur Folge. Ursächlich für diese Reduktion war eine verminderte Produktion von Versican, EGF und Interleukin-6 (IL-6) in Abwesenheit von MyD88. Letzteres fungiert als proliferativer und auch anti-apoptotischer Faktor für transformierte β-catenin+ intestinale Epithelzellen. Diese Observation der verminderten Tumorgenese konnte durch eine Rekonstitution von MyD88-/- Mäusen mit hyperIL-6 wieder umgekehrt werden. Da nicht jede chronische Entzündungsreaktion unweigerlich zu einer Tumorentwicklung führt, ist es in der Betrachtung der Kolitis-assoziierten Tumorgenese notwendig, die Verbindung zwischen der zu Grunde liegenden Inflammation mit der Tumorentwicklung darzulegen. In der Aufarbeitung des AOM-Oxa-Modells konnte der Antragsteller zeigen, dass die Brücke von der Entzündung hin zur Tumorprogression durch Tumor-assoziierte Makrophagen im Kolon geschlagen wird. Diese spezifische Subgruppe an Makrophagen ist durch die Antigenausprägung F4/80+ CD11bhigh Gr1low charakterisiert und kommt hauptsächlich bei der chronischen Oxa-Kolitis vor, die auch in einer Tumorformation im Kolon endet. Die Tumor-unterstützende Eigenschaft dieser spezifischen Makrophagen drückt sich mitunter in der stark erhöhten Produktion von IL-6 und EGF aus. Zusätzlich konnten in der Arbeitsgruppe von PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl Versuche zur körpereigenen Tumorabwehr durchgeführt werden. Dieses immunologische Phänomen ist bis dato in Tiermodellen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese nicht beschrieben. Im Rahmen der DFG-Forschungsförderung konnte PD Dr. Stefan Fichtner-Feigl zeigen, dass die körpereigene Tumorabwehr im AOM-Oxa-Modell einen intrinsischen Regulationsmechanismus für die Tumorprogression darstellt, wobei dieses Charakteristikum im AOM-DSS-Modell nicht in diesem Maße auftritt. Bezüglich dieser körpereigenen Tumorimmunität konnte der Antragsteller eine CD8+ CD103+ T-Zelle als Effektorzelle definieren, die im AOM-Oxa-Modell auftritt und das Tumorwachstum durch zytotoxische Aktivität gegen E-cadherinhigh β-catenin+ Epithelzellen kontrolliert. In laufenden Untersuchungen wird die körpereigene Tumorabwehr weiterhin intensiv bearbeitet. Im Besonderen scheint für die Funktion der körpereigenen Tumorimmunität das angeborene Immunsystem und auch „tumor escape“ Mechanismen entscheidend zu sein. Diese unpublizierten Daten zur körpereigenen Tumorabwehr im Rahmen der Kolitis-assoziierten Tumorgenese bilden die Grundlage für zukünftige Experimente.
Publications
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