lnterleukin-6- Signaltransduktion bei systemischem Lupus erythematodes
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Botenstoffe, sogenannte Zytokine, spielen im Immunsystem eine wesentliche Rolle. Interleukin-6 (IL-6) ist einer dieser Botenstoffe. IL-6 fördert Entzündungsvorgänge und wirkt auch auf die Leber, die unter IL-6-Einfluss unter anderem C-reaktives Protein herstellt (CRP). CRP ist ein klassischer Laborparameter der Entzündung. Unter anderem ist CRP bei (insbesondere) bakteriellen Infektionen, aber auch bei vielen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen zum Teil deutlich erhöht. Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist in dieser Richtung eine Ausnahme. Der SLE ist eine eher seltene systemische Autoimmunerkrankung, die praktisch alle Organe schädigen kann. Auch bei schwer kranken Patientinnen und Patienten mit aktivem SLE ist das CRP in der Regel nicht wesentlich erhöht. Das geht so weit, dass Ärzte hohe CRP-Werte bei SLE-Patienten als Zeichen einer zusätzlich vorhandenen bakteriellen Infektion sehen. Es ist aber nicht so, dass IL-6 beim SLE nicht erhöht wäre. Mehrere Forschungsgruppen haben in der Blutflüssigkeit von aktiven SLE-Patienten klar erhöhte IL-6-Mengen gefunden. Auch wir haben erhöhte IL-6-Werte gemessen, die mit höherer Krankheitsaktivität einhergingen. Daher wurde im Rahmen des Projektes nach einer Ursache für diesen Widerspruch gesucht. Wir analysierten dafür neben IL-6 auch die beiden Eiweißketten, die den Rezeptor für IL-6 binden, also sozusagen das Schloss für den Schlüssel IL-6. Rezeptoren sitzen auf Zelloberflächen. Beim IL-6-Rezeptor kommt die eine Rezeptorkette (gp130) auf allen Körperzellen vor, die für die IL-6-Bindung entscheidende zweite Rezeptorkette (IL-6-Rezeptor-α, kurz IL-6Rα) aber nur auf weißen Blutkörperchen, Leberzellen und Darmwandzellen. Es ist aber bekannt, dass IL-6Rα von diesen Zellen chemisch abgeschnitten werden kann und dann im Blut als solubles IL-6Rα (sIL-6Rα) in der Blutflüssigkeit schwimmt. IL-6 kann im Blut sIL-6Rα binden, und die beiden können wieder auf jeder Körperzelle gemeinsam mit gp130 eine IL-6-Reaktion auslösen. Auf weißen Blutkörperchen von SLE-Patienten zeigte sich IL-6Rα vermindert, im Blut dagegen sIL-6Rα vermehrt, sodass der Rezeptor bei SLE offenbar abgeschnitten wird. In der Folge kann IL-6 nicht mehr so effizient seine Signale in das Innere weißer Blutkörperchen tragen. Dafür wird eine Phosphorgruppe an ein Stat3 genanntes Signalmolekül in der Zelle gehängt. Wir konnten zeigen, dass das Anhängen dieser Phosphorgruppe IL-6 behandelten weißen Blutkörperchen von SLE-Patienten deutlich schlechter funktioniert. In der Folge suchten wir nach Umständen, die wie beim SLE zu einem Verlust an IL-6R auf weißen Blutkörperchen führen. Tatsächlich gelang es, diese Situation mit einer Kombination aus zwei Botenstoffen, IL-6 und Interferon-α nachzuahmen. Auch Interferon-α ist bekanntermaßen beim aktiven SLE oft deutlich erhöht. Die Kombination dieser Botenstoffe führt also beim SLE zum Abschneiden des IL-6Rα und vermehrten sIL-6Rα, sodass IL-6 vor allem auf andere Zellen wirkt. Zur Leber kommt dabei nur sehr wenig IL-6, sodass kein CRP produziert wird. Bei bakteriellen Infektionen wird aber extrem viel IL-6 gemacht; dann steigt auch das CRP an. IL-6 dürfte beim SLE trotz niedrigem CRP eine Rolle spielen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Effects of inflammatory activity and therapeutic interleukin-6 receptor (IL-6R) blockade on IL-6R alpha expression and Stat3 phosphorylation in rheumatoid arthritis (RA). Ann Rheum Dis 2012; 71 (Suppl 3): 192 (Abstract)
Skwarek M, Heschel B, Winzer M, Aringer M
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Evidence for increased activity of interleukin-6 (IL-6) in seropositive rheumatoid arthritis (RA+), and differential tumour necrosis factor (TNF) receptor expression between RA+ and seronegative RA. Ann Rheum Dis 2013; 72 (Suppl 3): 371 (Abstract)
Skwarek M, Heschel B, Fantana J, Aringer M
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Innate immune processes in lupus erythematosus. Clin Immunol 2013; 147:216-222
Aringer M, Günther C, Lee-Kirsch MA
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A shift toward trans-signalling explains relatively low CRP despite an active interleukin-6 (IL-6)/IL-6 receptor (IL-6R) system in SLE. Arthritis Rheum 2014; 66: S716 (Abstract)
Skwarek M, Fantana J, Heschel B, Aringer M
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The interleukin-6/ interleukin-6 receptor system is upregulated in SLE, but shifted towards trans-signalling. Lupus 2014; 23: 455 (Abstract)
Skwarek M, Fantana J, Heschel B, Aringer M
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Explaining low C-reactive protein (CRP) levels in systemic lupus erythematosus (SLE): reduced membrane-bound, increased soluble IL-6 receptors. Ann Rheum Dis 2015; 74 (Suppl2): 100 (Abstract)
Skwarek M, Heschel B, Fantana J, Aringer M
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Increased Stat1 and Stat1 phosphorylation in patients with systemic sclerosis (SSc). Arthritis Rheumatol 2015; 67 (Suppl 10): #1924 (Abstract)
Kittel C, Skwarek M, Fantana J, Heschel B, Aringer M
