Bildgebungskorrelate von molekulargenetischen Risikovarianten der Schizophrenie und bipolaren Störung)

• Antragsteller: Professor Dr. Axel Krug
• Fachliche Zuordnung: Biologische Psychiatrie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 182949447

Schizophrenie ist eine häufige und schwerwiegende Störung mit einem typischen Beginn im frühen Erwachsenenalter. Ihre Ätiologie, Symptome und Verlauf sind heterogen und insbesondere genetisch beeinflusst. Meta-Analysen legen eine Erblichkeit der Vulnerabilität bis zu 81% nahe. Durch genomweite Kopplungsuntersuchungen konnten chromosomale Loci identifiziert werden auf denen sich mit größter Wahrscheinlichkeit Vulnerabilitätsgene befinden. Eine Reihe vielversprechender Gene konnte in diesen Regionen mit Assoziationsuntersuchungen identifiziert werden. Bei diesen Kandidatengenen, die durch mehrere unabhängige Studien bestätigt wurden, handelt es sich unter anderem um neuregulin 1 [NRG1], disrupted in schizophrenia gene 1 [DISC1], Catechol-O-methyl transferase [COMT], D-amino acid oxidase activator [DAOA auch als G72 bezeichnet], dystrobrevin-binding protein 1 [DTNBP1] und regulator of G-protein signaling 4 [RGS4]). Einige dieser Kandidaten wurden auch als Kandidaten für Bipolare Störung gefunden, wie beispielsweise NRG1, DISC1 und G72. In Vorarbeiten der Antragsteller konnte gezeigt werden, dass sich bei gesunden Trägern von Risikovarianten ähnliche Unterschiede in Kognition, Persönlichkeitsprofilen, neuralen Aktivierungsmustern und Hirnmorphometrie zeigen, wie sie auch bei Patienten mit Schizophrenie im Vergleich mit Gesunden gefunden werden. Ziel des Projekts ist die weitergehende Untersuchung dieser Genvarianten bei Patienten. Da einige dieser Suszeptibilitätsgene für Schizophrenie auch bei der Bipolaren Störung eine Rolle spielen, was gegen die strikte diagnostische Dichotomisierung der Störungen spricht, sollen beide Störungsbilder Teil der Untersuchungen werden um gemeinsame als auch spezifische den Krankheiten unterliegende Endophänotypen zu identifizieren. Die zu untersuchenden Phänotypen umfassen neuropsychologische Variablen, Persönlichkeitsvariablen, neurale Aktivierungsmuster während kognitiver und sozialkognitiver Aufgaben, Gehirnmorphometrie (sowohl auf Gesamthirnebene aus auch in ROIs) und auch strukturelle und funktionelle Konnektivitätsanalysen. Die zu untersuchenden Kandidatengene umfassen einerseits die o.g. Gene NRG1, DISC1, G72, DTNBP1, und RGS4, aber auch neue Kandidatengene, die durch systematische genomweite Assoziationsuntersuchungen entdeckt wurden wie z.B. CACNA1C und ZNF804A, Neurogranin und TCF4. Ziel des Projekts ist es, ein tieferes Verständnis sowohl über pathogenetischen Eigenschaften als auch der Spezifität dieser Risikovarianten zu erlangen, als auch die Sensitivität der eingesetzten Methoden zu überprüfen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Tilo Kircher; Professorin Dr. Marcella Rietschel