Die Rolle des AT2-Rezeptors bei der Entstehung und Progression von chronischen Nierenerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projekts war es, die Rolle des Renin Angiotensin Aldosteron-Systems (RAAS) bei Nierenerkrankungen unter besonderer Berücksichtigung des AT2-Rezeptors besser zu verstehen. Dafür wurde auch die Rolle von Renin, des AT1-Rezeptors, des (Pro)renin-Rezeptors, von Angiotensin II und Aldosteron bei Nierenerkrankungen untersucht. Darüber hinaus war es das Ziel, durch in vitro-Untersuchungen eine potentiell entzündungshemmende Rolle des AT2-Rezeptors in vaskulären Endothelzellen zu charakterisieren. In vitro konnten wir nachweisen, dass AT2-Rezeptor-Überexpression in humanen Endothelzellen (EA.hy926-Zelllinie) ligandenunabhängig mit einer Reduktion derTNFα-vermittelten Monozytenadhäsion (THP-1-Zelllinie) sowie einer Abnahme der endothelialen VCAM1- sowie ICAM1-Expression einherging. Hemmung der zellulären microRNA-Biogenese durch Knockdown des Enzyms DICER sowie die Antagonisierung der microRNA hsa-miR-126 durch spezifische Antagomire führten zu einer Reduktion der AT2-Rezeptor-vermittelten Hemmeffekte. Diese Befunde weisen somit auf einen überexpressionsassoziierten, microRNA-abhängigen, antientzündlichen Effekt des Rezeptors im vaskulären Endothel unter in vitro-Bedingungen hin. Um den Einfluss des endothelialen AT2-Rezeptors in vivo analysieren zu können, wurde eine Maus generiert, die den AT2-Rezeptor im vaskulären Endothel überexprimiert und es wurde zusätzlich durch Rückkreuzung ein endothelialer „Rescue" des AT2-Rezeptors auf dem AT2-Rezeptor-Knockout-Hintergrund generiert. Im renalen Ablationsmodell zeigten allerdings weder die endotheliale Überexpression des AT2-Rezeptors noch der endotheliale „Rescue" auf dem AT2-Rezeptor-Knockout-Hintergrund nephroprotektive Effekte. Diese Befunde deuten somit darauf hin, dass der endotheliale AT2-Rezeptor in vivo keine wesentliche Bedeutung für die Pathogenese der chronischen Niereninsuffizienz nach renaler Ablation hat. Ergänzend wurde zudem der Einfluss des AT2-Rezeptor-Agonisten Compound 21 auf den Krankheitsverlauf im UUO-Modell untersucht. Auch hier zeigte sich kein eindeutiger nephroprotektiver Effekt. Die Versuche in Lupusmäusen sind bisher noch nicht abgeschlossen. Weiterhin wurde die Rolle des Renins und des AT1-Rezeptors unter Verwendung des Renin-Inhibitors Aliskiren und des AT1-Rezeptor-Antagonisten Losartan im renalen Ablationsmodell untersucht. Es zeigte sich, dass beide RAAS-Blocker vergleichbar nephroprotektiv sind, wobei Aliskiren Renin- und (Pro)renin-Rezeptor-unabhängig in der Niere akkumuliert, so dass der antiproteinurische Effekt nach Beenden der Aliskirentherapie länger anhält als nach Beenden der Losartantherapie. In einem transgenen Mausmodell mit globaler Überexpression des (Pro)renin-Rezeptors konnten wir zudem nachweisen, dass die Überexpression des Rezeptors in vivo weder mit Hypertonie noch mit kardialer oder renaler Fibrose assoziiert ist. Letztlich konnten wir zeigen, dass IL-17- und lL-23p19-Defizienz mit einem stärkeren Nierenschaden im Mausmodell des Angiotensin ll-vermittelten Bluthochdrucks assoziiert war.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- AT1 antagonism and renin inhibition in mice: pivotal role of targeting angiotensin II in chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 303:F1037-48, 2012
Fraune C, Lange S, Krebs C, Hölzel A, Baucke J, Divac N, Schwedhelm E, Streichert T, Velden J, Garrelds IM, Danser AH, Frenay AR, van Goor H, Jankowski V, Stahl R, Nguyen G, Wenzel UO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00672.2011) - CCR5 deficiency does not reduce hypertensive endorgan damage in mice. Am J Hypertension 25:479-86, 2012
Krebs C, Fraune C, Schmidt-Haupt R, Turner JE, Panzer U, Nguyen Quang M, Tannapfel A, Velden J, Stahl RAK, Wenzel UO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ajh.2011.243) - Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase1 is an Org an-Specific Mediator of End Organ Damage in a Murine Model of Hypertension. PLoS One 7:e48150, 2012
Sydow K, C Schmitz, E von Leitner, R von Leitner, A Klinke, D Atzler, C Krebs, H Wieboldt, H Ehmke, E Schwedhelm, T Meinertz, S Blankenberg, R Böger, T Magnus, S Baldus, U Wenzel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0048150) - Impact of AT2 receptor deficiency on postnatal cardiovascular development. PLoS One 7:e47916, 2012
Biermann D, Heilmann A, Didié M, Schlossarek S, Wahab A, Grimm M, Römer M, Reichenspurner H, Sultan KR, Steenpass A, Ergün S, Donzelli S, Carrier L, Ehmke H, Zimmermann WH, Hein L, Böger RH, Benndorf RA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047916) - Aliskiren accumulation in the kidney: no major role for binding to renin or prorenin. J Hypertens 31:713-719, 2013
Lange S, C Fraune, N Alenina, M Bader, AHJ Danser, AR Frenay, H van Goor, R Stahl, G Nguyen, E Schwedhelm, U Wenzel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1097/HJH.0b013e32835e226b) - Treatment of arterial hypertension in obese patients. Semin Nephrol. 2013, 33:66-74
Wenzel UO, Benndorf R, Lange S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.semnephrol.2012.12.009) - (2014). Deficiency of the interleukin 17/23 axis accelerates renal injury in mice with deoxycorticosterone acetate+angiotensin ll-induced hypertension. Hypertension 63:565-71, 2014
Krebs CF, Lange S, Niemann G, Rosendahl A, Lehners A, Meyer-Schweslnger C, Stahl RA, Benndorf RA, Velden J, Paust HJ, Panzer U, Ehmke H, Wenzel UO
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02620) - Impact of genetic variability in the ABCG2 gene on ABCG2 expression, function, and interaction with AT1 receptor antagonist telmisartan. Biochem Biophys Res Commun 443:1211-72014, 2014
Deppe S, Ripperger A, Weiss J, Ergün S, Benndorf RA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.12.119) - Increased expression of (pro)renin receptor does not cause hypertension or cardiac and renal fibrosis in mice. Laboratory Investigation 94:863-72, 2014
Rosendahl A, G Niemann, S Lange, C Krebs, A Contrepas, H van Goor, T Wiech, M Bader, M Schwake, J Peters, R Stahl, G Nguyen, UO Wenzel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/labinvest.2014.83) - Myeloperoxidase deficiency ameliorates progression of chronic kidney disease in mice. Am J Physiol renal 307:F407-17, 2014
Lehners A, S Lange, G Niemann, A Rosendahl, C Meyer-Schwesinger, J Oh, R Stahl, H Ehmke, R Benndorf, A Klinke, S Baldus, UO Wenzel
(Siehe online unter https://doi.org/10.1152/ajprenal.00262.2014) - Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system: implications of isoprostane-mediated thromboxane A2 receptor activation. Br J Pharmacol. 2014; 171:3115-31
Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/bph.12677) - Immune mechanisms in arterial hypertension. J Am Soc Nephrol 2015 Aug 28 [Epub ahead of print]
Wenzel UO, Turner JE, Krebs C, Kurts C, Harrison DG, Ehmke H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1681/ASN.2015050562)
