Molekulare Analyse der funktionellen Bedeutung von Transkriptionsfaktoren der IRF-Familie bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und Entzündungs-assoziierten Dickdarmtumoren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des geförderten DFG-Projektes wurde ein neuer Signalweg bei Colitis ulcerosa, eine Hauptform der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, charakterisiert. Es wurden sowohl die sezernierenden Zellen des Entzündungsbotenstoffes IL-9 als auch seine Effektorzellen, die den IL-9 Rezeptor tragen, charakterisiert. Eine intrazelluläre Schlüsselstelle bilden die Transkriptionsfaktoren der IRF Familie, insbesondere IRF-4, aber auch andere Transkriptionsfaktoren wie PU.1 und STAT-Proteine konnten als Interaktionspartner identifiziert werden. Eine hohe IL-9 Rezeptordichte konnte in Kryptenabszessen gefunden werden, somit ist eine typischer morphologischer Aspekt der Colitis ulcerosa in Zusammenhang mit dem IL-9 Signalweg zu bringen. In verschiedenen ex vivo Untersuchungen konnte durch unsere Arbeit gezeigt werden, dass IL-9 die mukosale Heilung verhindert. Mukosale Heilung ist eines der Therapieziele bei Colitis ulcerosa sowohl unter dem Aspekt der endoskopischen Surveillance als auch der Reduktion des kolorektalen Karzinomrisikos, welches mit Schwere und Ausmaß der mukosalen Entzündung stark ansteigt. Eine bemerkenswerte Erkenntis der vorliegenden Arbeit ist die Tatsache, dass IRF4-/- Mäuse vor experimenteller Colitis geschützt sind. Hingegen zeigten Untersuchungen am AOM/DSS Modell, welches die Entstehung kolorektaler Tumoren simuliert, dass IRF4-/- Mäuse mehr Tumoren bilden als Wildtyp Mäuse. Hier zeigt sich eine gewisse Dichotomie der Entzündungs-Karzinom Sequenz, die für zukünftige Studien suggeriert, dass eine Reduktion der Entzündung nicht gleichzusetzen ist mit reduziertem Tumorrisiko. Insgesamt zeigen die in dieser Arbeit durchgeführten ex vivo Studien, dass die Blockade von IL-9 die mukosale Heilung fördert und somit eine anti-IL-9 Antikörper Therapie eine sinnvolle Therapieoption bei Colitis ulcerosa sein könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Functional relevance of T helper 17 (Th17) cells and the IL-17 cytokine family in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2012 Jan;18(1):180-6
Hundorfean G, Neurath MF, Mudter J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ibd.21677) - Insight into Crohn's disease pathomorphology. Abdom Imaging. 2012 Dec;37(6):921-6
Mudter J, Neurath MF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00261-012-9885-3) - Mudter J. Assessment of Crohn's disease activity by confocal laser endomicroscopy. Inflamm Bowel Dis. 2012 Dec;18(12):2261-9
Neumann H, Vieth M, Atreya R, Grauer M, Siebler J, Bernatik T, Neurath MF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ibd.22907) - Confocal laser endomicroscopy provides potential differentiation criteria between Crohn's disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2013 Mar-Apr;19(4):E61-4
Hundorfean G, Chiriac MT, Mudter J, Neurath MF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/ibd.23033) - IL-9 and its receptor are predominantly involved in the pathogenesis of UC. Gut. 2015 May;64(5):743-55
Nalleweg N, Chiriac MT, Podstawa E, Lehmann C, Rau TT, Atreya R, Krauss E, Hundorfean G, Fichtner-Feigl S, Hartmann A, Becker C, Mudter J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-305947)
