Regulation von PAR-4 Thrombinrezeptoren in humanen glatten Gefäßmuskelzellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anke Claudia Fender
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 181634662

Thrombin ist ein zentraler Mediator der Blutgerinnung und vaskulärem Remodelling. Zelluläre Thrombinwirkungen wie die Migration und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (SMC), werden vor allem über den prototypischen Thrombinrezeptor Protease-aktivierten Rezeptor PAR-1 vermittelt. Über die Bedeutung des PAR-4 Thrombinrezeptors, der sich in seiner Affinität und Kinetik von dem PAR-1 unterscheidet, ist in vaskulären Zellen kaum etwas bekannt. Unsere Arbeitsgruppe konnte bisher zeigen, dass PAR-4 in humanen vaskulären SMC exprimiert wird, und zum mitogenen Signaling beiträgt. Im Gegensatz zum PAR-1 unterliegt der PAR-4 einer dynamischen Regulation nach Stimulation mit Thrombin oder weiteren pathologischen Bedingungen wie erhöhte Glukosekonzentrationen oder Angiotensin II. Dies weist möglicherweise auf eine besondere Rolle des PAR-4 in der proliferativen Antwort auf Gefäßschädigung hin, der zur hohen Restenoserate in Bypass-Gefäßen vor allem bei Diabetes- Patienten beitragen könnte. Wie der PAR-4 in humanen vaskulären SMC reguliert wird, ist noch nicht bekannt. Ein Vergleich der Promoterregionen der humanen Thrombinrezeptoren zeigt dass PAR-1 und PAR-4 wahrscheinlich über unterschiedliche transkriptionelle und posttranskriptionelle Mechanismen reguliert werden. Ziel der vorliegenden Arbeiten ist die Untersuchung der PAR-4 Regulation und Funktion, vor allem unter Einfluss von proatherothrombotischen Bedingungen (exemplarisch erhöhte Glukosekonzentrationen). Möglicherweise stellt der PAR-4 Thrombinrezeptor einen neuen Ansatz da für neue antirestenotische Therapien, vor allem bei Patienten mit Diabetes.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen