Biological functions of cardiac connexins in mice
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Mausherzen sind 5 verschiedene Connexine an unterschiedlichen Positionen des Reizleitungsweges von der Schrittmacherregion im Vorhof bis zum ventrikulären Arbeitsmyocard ausgeprägt. Im bearbeiteten Projekt haben wir gezeigt, dass das im atroiventrikulären Myocard exprimierte Connexin45 in der adulten Maus zur optimalen Reizweiterleitung notwending ist, nicht aber für das Überleben der Mäuse. Außerdem bildet das Cx45 Protein einen Komplex mit dem Connexin 30.2 Protein, der die Funktion von Cx45 im Herzen verstärkt. Die aus einem Patienten mit Vorhofflimmern stammende Connexin40A96S Mutation führt auch in der Maus (wie im Patienten) zum Bluthochdruck, verursacht vermutlich durch seine Ausprägung in der Niere. Nach Induktion der Cx40A96S Mutation im Mausherzen wurden verringerte atriale Leitfähigkeit und stark verlängerte Episoden von Vorhofflimmern gefunden, die aber nicht wie im Patienten spontan auftraten. Die Cx40A96S Mäuse stellen daher ein brauchbares Mausmodell für erbliches atriales Vorhofflimmern im Menschen dar. Die inzierte Deletion der letzten 5 C-terminalen Aminosäurereste (PDZ 2 Motiv) des Connexin 43 Proteins in einer transgenen Maus (Cx43D378stop) führt nach schweren Arrhythmien zum Tod. Überraschenderweise sind die mutierten Cx43 Gap Junction Kanäle in diesen Mäusen uneingeschränkt funktionsfähig. Allerdings sind das Na-Kanalbildende Protein Nav1.5 und die Stromdichte der Na und K Kanäle in den Glanzstreifen der mutierten Herzen stark erniedrigt. Wir postulieren daher die Existenz eine Multiprotein Komplexes in den kardialen Glanzstreifen, dem u.a. die Cx43 und Nav1,5 Proteine angehören und der das Auftreten letaler Arrythmien verhindert. Die Expression der aus einem am plötzlichen Kindstod verstorbenen Baby stammende Cx43E42K Mutation führt (heterozygot) in der Maus zum Tod am Tag der Geburt. Dabei ist das Cx43E42K Protein normal in der Plasmamembran aller Cardimyocyten im Herzen exprimiert, so dass der Tod vermutlich ausschießlich durch die defekten Cx43 E42K Gap Junction Kanäle und nicht durch eine mosaikartige Expression des Cx43E42K Proteins verursacht wird.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Residual Cx45 and its relationship to Cx43 in murine ventricular myocardium. Channels (Austin) 2011, 5:489–99
Bao M, Kanter EM, Huang RY-C, Maxeiner S, Frank M, Zhang Y, Schuessler RB, Smith TW, Townsend RR, Rohrs HW, Berthoud VM, Willecke K, Laing JG, Yamada KA
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The connexin 40 A96S mutation causes renindependent hypertension. J Am Soc Nephrol 2011, 22:1031–1040
Lübkemeier I, Machura K, Kurtz L, Neubauer B, Dobrowolski R, Schweda F, Wagner C, Willecke K, Kurtz A
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Connexin45 provides optimal atrioventricular nodal conduction in the adult mouse heart. Circ Res 2012, 111:1528–1538
Frank M, Wirth A, Andrié RP, Kreuzberg MM, Dobrowolski R, Seifert G, Offermanns S, Nickenig G, Willecke K, Schrickel JW
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Deletion of the last five C-terminal amino acid residues of connexin43 leads to lethal ventricular arrhythmias in mice without affecting coupling via gap junction channels. Basic Res Cardiol 2013, 108
Lübkemeier I, Requardt RP, Lin X, Sasse P, Andrié R, Schrickel JW, Chkourko H, Bukauskas FF, Kim JS, Frank M, Malan D, Zhang J, Wirth A, Dobrowolski R, Mohler PJ, Offermanns S, Fleischmann BK, Delmar M, Willecke K
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The Connexin40A96S mutation from a patient with atrial fibrillation causes decreased atrial conduction velocities and sustained episodes of induced atrial fibrillation in mice. J Mol Cell Cardiol 2013, 65:19–32
Lübkemeier I, Andrié R, Lickfett L, Bosen F, Stöckigt F, Dobrowolski R, Draffehn AM, Fregeac J, Schultze JL, Bukauskas FF, Schrickel JW, Willecke K
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Human Connexin43E42K Mutation From a Sudden Infant Death Victim Leads to Impaired Ventricular Activation and Neonatal Death in Mice. Circ Cardiovasc Genet 2014, 8:21–29
Lübkemeier I, Bosen F, Kim J-S, Sasse P, Malan D, Fleischmann BK, Willecke K
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The Clouston syndrome mutation connexin30 A88V leads to hyperproliferation of sebaceous glands and hearing impairments in mice. FEBS Lett 2014, 588:1795–1801
Bosen F, Schütz M, Beinhauer A, Strenzke N, Franz T, Willecke K
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Altered epidermal lipid processing and calcium distribution in the KID syndrome mouse model Cx26S17F. FEBS Lett 2015
Bosen F, Celli A, Crumrine D, Vom Dorp K, Ebel P, Jastrow H, Dörmann P, Winterhager E, Mauro T, Willecke K
