Rolle von Defekten im Nukleinsäure-Metabolismus bei der Pathogenese kutaner Autoimmunerkrankungen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Claudia Günther
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160548243

• Erstellungsjahr: 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Eine Defizienz der intrazellulären DNase TREX1 ist beim Menschen mit der Entwicklung einer Typ I-IFN dominierten Autoimmunerkrankung assoziiert. Mutationen können Ursache des (AGS) oder des familiären Chilblain Lupus sein und stellen ein Risiko für die Entwicklung eines SLE dar. Die genetische und klinische Charakterisierung von Patienten mit familiären Chilblain Lupus zeigte bei 2 Familien eine hohe Übereinstimmung des Phänotyps. Die Mutationen aller Patienten mit diesem Phänotyp betrafen das aktive Zentrum des Proteins. Diese klinische Ausprägung muss nicht auf die Haut beschränkt bleiben, sondern kann auch Gelenke und das Immunsystem betreffen. Eine systemische Typ I-IFN-Aktivierung ist charakteristisch. Untersuchungen von Mäusen mit Keratinozyten spezifischer TREX1 Deletion zeigten, dass ein Verlust von TREX1 in Keratinozyten ausreichend ist, die basale Aufregulation von ISGs zu induzieren. Primär kutane Fibroblasten und Keratinozyten von Patienten mit TREX1-Mutation hatten einen verlangsamten Zellzyklus und zeigten eine basale Aktivierung der DNA-Schadensantwort, die vor allem auf einer Stressreaktion und Akkumulation von Einzelstrang-DNA aber nicht der Vermehrung von DNA Doppelstrangbrüchen beruht. Externe, klinisch relevante Triggerfaktoren der Erkrankung wie Kälte, UV-Strahlung, Stress und Virusinfekte führten auch in vitro zu einer zellulären Stressreaktion der Fibroblasten. Dies war verbunden mit einer verstärkten Induktion von ISG. Die latent erhöhte und durch Triggerfaktoren jeweils stimulierte ISG Expression entspricht einem immunologischen Aktivierungszustand des Immunsystems der für die Entstehung von Autoimmunität prädisponiert. Bei chronischer Immunstimulation ist so die Entstehung klinischer Autoimmunität erklärbar. Typ I-IFNe vermitteln ihre ubiquitäre Wirkung über Januskinasen. Eine Hemmung dieses Signalweges führte zur deutlichen Reduktion der Hautveränderungen bei Patienten mit familiärem Chilblain Lupus. Dieser translationale Ansatz zeigt die erfolgreiche Therapie nach genetischer und molekularpathologischer Aufklärung des Krankheitsbildes. Er kann therapeutisch richtungsweisend für andere Typ I-IFN vermittelte Lupusformen oder weitere Autoimmunerkrankungen mit ähnlicher Pathologie sein.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Inherited or de novo mutation affecting aspartate 18 of TREX1 results in either familial chilblain lupus or Aicardi-Goutières syndrome. Br J Dermatol 2012;167(1):212-4
  Tüngler V, Silver RM, Walkenhorst H, Günther C, Lee-Kirsch MA
  
• Systemic involvement in TREX1-associated familial chilblain lupus. J Am Acad Dermatol 2013;69(4):e179-81
  Günther C, Hillebrand M, Brunk J, Lee-Kirsch MA
  
• Aicardi-Goutières syndrome: a model disease for systemic autoimmunity. Clin Exp Immunol 2014;175(1):17-24
  Lee-Kirsch MA, Wolf C, Günther C
  
• Deregulated type I IFN response in TREX1- associated familial chilblain lupus. J Invest Dermatol 2014;134(5):1456-9
  Peschke K, Friebe F, Zimmermann N, Wahlicht T, Schumann T, Achleitner M, Berndt N, Luksch H, Behrendt R, Lee-Kirsch MA, Roers A, Günther C
  
• Defective removal of ribonucleotides from DNA promotes systemic autoimmunity. J Clin Invest 2015;125(1):413-24
  Günther C, Kind B, Reijns M, …, Lee-Kirsch MA
  
• Familial chilblain lupus due to a novel mutation in the exonuclease 3 domain of three prime repair exonuclease 1 (TREX1). JAMA Dermatol 2015;151(4):426-31
  Günther C, Berndt N, Wolf C, Lee-Kirsch MA
  
• Loss of Trex1 in dendritic cells is sufficient to trigger systemic autoimmunity. J Immunol 2016;197(6):2157-66
  Peschke K, Achleitner M, Frenzel K, Gerbaulet A, Ada SR, Zeller N, Lienenklaus S, Lesche M, Poulet C, Naumann R, Dahl A, Ravens U, Günther C, Müller W, Knobeloch KP, Prinz M, Roers A, Behrendt R
  
• Nucleic acid-mediated autoinflammation and autoimmunitytype I interferonopathies. J Mol Med (Berl) 2016;94(10):1081-1084
  Lee-Kirsch MA, Günther C, Roers A
  
• Response to: 'JAK inhibition in STING-associated interferonopathy' by Crow et al. Ann Rheum Dis 2016;75(12):e76
  Tüngler V, König N, Günther C, Engel K, Fiehn C, Smitka M, von der Hagen M, Berner R, Lee- Kirsch MA
  
• RPA and Rad51 constitute a cell intrinsic mechanism to protect the cytosol from self DNA. Nat Commun 2016;7:11752
  Wolf C, Rapp A, Berndt N, Staroske W, Schuster M, Dobrick-Mattheuer M, Kretschmer S, König N, Kurth T, Wieczorek D, Kast K, Cardoso MC, Günther C, Lee-Kirsch MA
  
• Type I interferon causes thrombotic microangiopathy by a dose-dependent toxic effect on the microvasculature. Blood 2016;128(24):2824-2833
  Kavanagh D, McGlasson S, Jury A, Williams J, Scolding N, Bellamy C, Günther C, …, Hunt DP
  
• Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING. Ann Rheum Dis 2017;76(2):468-472
  König N, Fiehn C, Wolf C, Schuster M, Cura Costa E, Tüngler, V, Alvarez HA, Chara O, Engel K, Goldbach-Mansky R, Günther C, Lee-Kirsch MA
  
• Clinical response to JAK inhibition in patients with familial chilblain lupus and TREX1 mutation. JAMA Dermatol 2019 Jan 23
  Zimmermann N, Wolf C, Schwenke R, Lüth A Schmidt F, Engel K, Lee-Kirsch MA, Günther C