Caspase-1-assoziierte Defekte der DAMP-Erkennung - Charakterisierung der Effekte von CASP1-Mutationen in humanen Zellen und einem konditionalen Casp1-knock-in-Mausmodell

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Angela Rösen-Wolff; Dr. Stefan Winkler
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 160548243

Inflammasome sind Multiproteinkomplexe, die u. a. für die Aktivierung der proinflammatorischen Caspase-1 verantwortlich sind. Auslöser der Inflammasombildung können verschiedene danger associated molecular patterns (DAMPs) sein, die vom angeborenen Immunsystem erkannt werden und zur Aktivierung der Caspase-1 führen. In eigenen Vorarbeiten wurden von uns erstmals enzymaktivitätsmindernde Missense-Mutationen im CASP1-Gen identifiziert, die hoch signifikant häufiger bei Patienten mit rekurrierenden Fieberepisoden auftraten als in einer gesunden Kontrollpopulation. Diese mutierten (Pro)- Caspase-1 Varianten induzierten über RIP2 signifikant mehr NF-κB als die wildtyp Caspase- 1. Das Ziel des Forschungsvorhabens ist daher die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zur Manifestation des autoinflammatorischen Phänotyps bei den Patienten führen. Insbesondere soll dabei die Rolle der mutierten (Pro)-Caspase-1 im Rahmen des RIP2/NF-κB-Signalweges und der zytosolischen DAMP-Erkennung bei der Inflammasombildung, der nachfolgenden Transkription und Zytokinsekretion sowie dem Zelltod analysiert werden.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 249: Defekte des angeborenen Immunsystems bei autoinflammatorischen und autoimmunologischen Erkrankungen