Regenerative Mechanismen nach zerebraler Ischämie - Die funktionelle Bedeutung des Sigma-1 -Rezeptors

• Antragsteller: Professor Dr. Karsten Ruscher
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 17895509

Der Sigma-1-Rezeptor (Sig-1R) ist ein an die äußere Membran des endoplasmatischen Retikulum (ER) gekoppeltes Protein. Neben einer hohen Affinität zu Neurosteroiden binden zahlreiche psychotrope Substanzen, wie Opiode, Kokain oder Neuroleptika, durch die Glutamatrezeptor assoziierte Ca++- und K+-lonenkanälen beeinflusst werden. In Modellen der zerebralen Ischämie konnte gezeigt werden, daß in der Akutphase über spezifische Liganden eine Aktivierung des Sig-1R resultiert. Diese bewirkt über eine verminderte Glutamatfreisetzung und Wiederherstellung der an das ER gekoppelten intrazellulären Kalziumhomöostase eine Neuroprotektion im ischämischen Gewebe. Nach transienter Okklusion der Arteria cerebri media (MCAO) zeigte sich in unserem Modell eine vermehrte Expression des Sig-1R in Tieren, die nach MCAO in einem enriched environment gehalten wurden. Durch die Applikation eines spezifischen Sig-1R Liganden nach der MCAO wurde eine signifikante Verbesserung des motorischen Defizits im Beobachtungszeitraum von 30 Tagen in einem enriched environment erreicht. Die molekularen Mechanismen der Sig-1R vermittelten Verbesserung des neurologischen Defizits nach zerebraler Ischämie sind bislang nicht verstanden. In einem in vivo und in vitro Modell der zerebralen Ischämie soll daher der Einfluss des Sig-1R auf die Regulation postsynaptischer N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)- und [3H]D,L,-¿-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA)- Rezeptoren untersucht werden. Da der Sig-1R nach zerebraler Ischämie vermehrt in astroglialen Zellen exprimiert wird, soll der Einfluß des Rezeptors auf die Differenzierung von Oligodendrozyten und die Migration dieser in das Periinfarktgewebe mit der Bildung Myelinscheiden-bildender Lipide und Proteine evaluiert werden. Mit diesen Untersuchungen soll das Verständnis über regenerative molekulare Mechanismen erweitert werden. Deren pharmakologische Beeinflussung in der Rehabilitationsphase nach einem Schlaganfall soll eine Verbesserung des neurologischen Defizits ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweden
• Gastgeber: Professor Dr. Tadeusz Wieloch