Development of innovative preclinical models of orthotopic and metastatic colon and gastric cancer for the translational development of new therapeutic regimens
Final Report Abstract
Präklinische Krebsforschung nutzt neben genetisch modifizierten Mausmodellen hauptsächlich die Injektion humaner Tumorzelllinien in immuninkompetente Mäuse. Oft erfolgt die Zellinjektion heterotop (z.B. subcutan), also nicht direkt in das der Tumorart entsprechende Organ. Dabei zeigt sich häufig eine starke Diskrepanz zwischen präklinischen Forschungsergebnissen und klinischer Realität: Viele präklinisch vielversprechende Therapeutika führen in klinischen Phase I und/oder Phase II Studien zu enttäuschenden Ergebnissen. Diese fehlende Reproduzierbarkeit ist eines der größten Hindernisse in der Entwicklung neuer Tumortherapien. Im Rahmen eines zweijährigen Forschungsaufenthaltes im Labor von Professor Robert Kerbel an der Universität Toronto ist es der Stipendiatin gelungen, ein standardisiertes, präklinisches Modell eines orthotopen, spontan metastasierenden Kolonkarzinoms sowie ein resektables Frühstadien-Modell für adjuvante Therapiestudien zu entwickeln. In einem direkten Vergleich verschiedener präklinischer Kolonkarzinommodelle wurden die neu entwickelten Modelle bezüglich Tumoretablierungsrate, Metastasierungspotential und Therapieansprechen charakterisiert. Es zeigte sich, dass das neue Modell durch die Möglichkeit des nichtinvasiven Monitorings, durch die reproduzierbar hohe Tumoretablierungsrate, die einfache Resektabilität und die spontane Metastasierung in klinisch relevante Organe ein hohes Potential hat, künftig präklinische Kolonkarzinomforschung zu optimieren. In einem zweiten Projekt wurden mit Hilfe der etablierten Modelle Studien metronomischer Chemotherapie durchgeführt. Metronomische Chemotherapie bezeichnet die kontinuierliche Applikation konventioneller chemotherapeutischer Substanzen in sehr niedriger Dosierung über einen langen Zeitraum. Während erste Forschungen zu metronomischer Chemotherapie hauptsächlich einen anti-angiogenen, also die Tumorblutgefäßbildung hemmenden, Wirkmechanismus entschlüsselten, zeigt sich aktuell, dass metronomische Chemotherapie durch vielfältige weitere Mechanismen wirken kann, beispielsweise Immunmodulation, direkte antiproliferative Wirkung auf Tumorzellen sowie gezielte Wirkung auf sogenannte „Tumorstammzellen“. Erste derzeit durchgeführte klinische Phase II und III Studien metronomischer Chemotherapie zeigen einen vielversprechenden Verlauf. Zur weiteren klinischen Translation sollen in zukünftig geplanten Forschungsarbeiten der Stipendiatin Wirkmechanismen metronomischer Chemotherapie genauer untersucht werden.
