Gestörte selektive Autophagie bei FAM134B-assoziierter Neuropathie

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Andreas Hübner; Professor Dr. Ingo Kurth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 174475468

Bei den hereditären sensorisch-autonomen Neuropathien (HSAN) kommt es durch neurodegenerative Veränderungen peripherer Nerven zu einem Sensibilitätsverlust sowie autonomen Störungen. Betroffene Personen neigen aufgrund eines fehlenden Schmerzempfindens zu Verletzungen und Ulzerationen. Wir konnten zeigen, dass Mutationen des bis dahin uncharakterisierten FAM134B-Gens zu einer schweren Form der erblich bedingten sensorischen Neurodegeneration beim Menschen führen. FAM134B erwies sich in der Folge als erster selektiver Autophagierezeptor, der den Umbau und die Remodellierung des endoplasmatischen Retikulums (ER) steuert. Diese sogenannte ER-Phagie wird durch die spezifische Interaktion von FAM134B mit LC3 und GABARAPL2 initiiert und führt dazu, dass ER-Fragmente in Autolysosomen abgebaut werden. Das Ausschalten von Fam134b im Mausorganismus führt zu strukturellen Veränderungen des ER sensorischer Nervenzellen, verhindert die ER-Phagie und führt schließlich zur Degeneration sensorischer Nervenzellen mit der Folge einer verminderten Schmerzwahrnehmung. Im Rahmen dieses Folgeprojekts sollen sowohl die Dynamik der FAM134B-vermittelten Remodellierung von Organellen sowie die zellulären Prozesse, die aufgrund einer veränderten ER-Morphologie gestört sind, untersucht werden. Die Rolle der beiden homologen Gene Fam134a und Fam134c und deren Beteiligung an der selektiven Autophagie von Organellen soll mithilfe bereits in der ersten Förderperiode generierter Mausmodelle geklärt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen