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Molekulare Mechanismen der Notch3-Aggregation in der Pathogenese von CADASIL

Antragsteller Professor Dr. Martin Dichgans, seit 7/2013
Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung Förderung von 2010 bis 2015
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 173874702
 
Erstellungsjahr 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

CADASIL ist die häufigste monogen vererbte Ursache von Schlaganfall und vaskulärer Demenz und wird verursacht durch Mutationen im NOTCH3-Gen. Ein zentraler Aspekt der Pathogenese ist die Aggregation bzw. Akkumulation von NOTCH3 in den Gefäßwänden betroffener Patienten. Ausgangspunkt des Projektes war ein von den Antragstellern etablierter Assay zur Analyse des NOTCH3-Aggregationsprozesses in vitro. Dieser Assay wurde im Verlauf des Projektes validiert, weiterentwickelt und zur Charakterisierung der Aggreggation von Notch3 herangezogen. Die im Assay entstehenden Multimere zeigen biochemisch ähnliche Eigenschaften wie die bei CADASIL-Patienten extrahierbaren NOTCH3-Aggregate. Damit konnte erstmals ein Assay etabliert werden, der die molekulare Pathologie in vitro rekapituliert. Die weitere Analyse des NOTCH3-Aggregationsprozesses zeigt, dass die Beeinflussung von Sulfhydryl-Gruppen die Multimerisierung verstärkt. Allerdings führen auch nicht-prototypische (Nicht-Cystein-) Mutationen zu einer Aggregation, was darauf hinweist, dass auch andere Mechanismen für die Multimerisierung zum Tragen kommen. Erstmals haben die Antragsteller darüberhinaus zeigen können, dass die entstehenden NOTCH3-Aggregate auch andere Proteine inkorporieren bzw. sequestrieren können - ein neuer Pathomechanismus der Erkrankung, der mittlerweile durch Folgestudien der Autoren und anderer Gruppen im Tiermodell und Patienten material bestätigt werden konnte. Schließlich konnten durch systematische Analyse von Kandidatensubstanzen mehrere Moleküle identifiziert werden, die sowohl eine Inhibition des Aggregationsprozesses als auch - in präliminaren Ergebnissen - eine Auflösung von präformierten Aggregaten in vitro erlauben. Diese Ergebnisse werden derzeit weiter verfolgt. Die Substanzen sollen nun in einem CADASIL-Mausmodell auf ihre Wirksamkeit hin untersucht werden, was den ersten kausalen therapeutischen Ansatz für die Erkrankung darstellen würde.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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