Fibrogenese im Pankreas: Molekulare Grundlagen und experimentaltherapeutische Ansatzpunkte
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die chronische Entzündung der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) und das Pankreaskarzinom werden von einer ausgedehnten Bindegewebsvermehrung (Fibrose) begleitet. Die Fibrose kann über unterschiedliche Mechanismen, z. B. die Herabsetzung der Empfindlichkeit von Krebszellen gegenüber Chemotherapeutika, zum Voranschreiten der Grunderkrankung beitragen und ist bisher nicht gezielt behandelbar. Ziel des Projekts war es über die gesamte Laufzeit hinweg, die Grundlagen der Pankreasfibrose zu charakterisieren und, darauf aufbauend, experimentaltherapeutische Ansätze zu erproben. Die zellbiologischen Arbeiten konzentrierten sich auf pankreatische Sternzellen (PSZ) als diejenigen Zellen des Organs, die hauptsächlich für die überschießende Bindegewebsbildung verantwortlich sind. Daneben kamen experimentelle Tiermodelle der Pankreasfibrose zum Einsatz. Während in den ersten beiden Förderperioden des Projekts vor allem Mechanismen der Sternzellaktivierung im Vordergrund standen, ging es in der abschließenden dritten Projektphase vorrangig um den Abschluss dieses Prozesses. Es sollte die Arbeitshypothese überprüft werden, dass PSZ nach Wahrnehmung physiologischer Funktionen in der Wundheilung in ein Stadium der Seneszenz eintreten und anschließend von Zellen des Immunsystems beseitigt werden. Die Fibrose wäre demnach Ausdruck einer Imbalance von PSZ-Aktivierung und –Seneszenz. Die erhobenen Daten belegen, dass sowohl die Langzeitkultivierung als auch bestimmte Trigger (genotoxischer und oxidativer Stress, Multikinaseinhibitoren) zur Seneszenz vieler, interessanterweise aber niemals aller Sternzellen führen. Letztere Beobachtung könnte ein Hinweis auf eine besondere Regenerationsfähigkeit von PSZ sein, wie sie auch schon von anderen Autoren postuliert wurde. Die Zellseneszenz ging stets mit einer starken Wachstumseinschränkung einher, umgekehrt war diese für sich allein aber unzureichend zur Seneszenzinduktion. Im Zuge der Arbeiten wurden auch intrazelluläre Signalwege zur Regulation von Seneszenzprozessen charakterisiert. Ein Schlüsselbefund der Arbeiten war es, dass seneszente PSZ weitaus effektiver als nicht-seneszente Zellen durch Zellen des Immunsystems (wie Natürliche Killerzellen) lysiert werden. In dieser Hinsicht wurde die Arbeitshypothese bestätigt. Außerdem gelang es erstmals, den Ablauf zellulärer Seneszenzprozesse in vivo an einem Tiermodell (Ratte) der chronischen Pankreatitis nachzuweisen. Die meisten seneszenten Zellen fanden sich in Bereichen mit großer Sternzelldichte, ausgeprägter Fibrose und hoher Entzündungsaktivität. Anders als von uns zunächst erwartet, ergab sich jedoch keine klare zeitliche Trennung zwischen initialer Schädigung, Sternzellaktivierung, Wundheilung und späterer Sternzellseneszenz. Vielmehr laufen diese Prozesse in vivo offenbar eher parallel als nacheinander im Mikromilieu des chronisch entzündeten Organs ab. Als ein Credo unserer Arbeit sehen wir an, dass die gezielte Förderung der Sternzellseneszenz ein geeigneterer Ansatz zur Fibrosehemmung sein könnte als die Verhinderung der PSZ-Aktivierung, bei der er sich um ein Element der Wundheilungsreaktion (und nicht per se um einen pathologischen Prozess) handelt. Bis zu einer eventuellen klinischen Nutzung dieser Erkenntnis bleibt es jedoch noch ein längerer Weg. Im Projektverlauf erwies es sich zunehmend als sinnvoll, zur Charakterisierung von Signalwegen in PSZ und partiell auch Pankreaskarzinomzellen mathematische Modelle einzusetzen. Es gelang, eine fachübergreifende Kooperation mit einer Arbeitsgruppe am Lehrstuhl für Systembiologie der Universität Rostock zu etablieren, die in zwei projektbezogenen Publikationen ihren Niederschlag gefunden hat. Die Modelle erwiesen sich u. a. als nützlich, um experimentell überprüfbare Hypothesen zu generieren und Aussagen zu schwer messbaren Parametern zu treffen. Die Zusammenarbeit wird fortgesetzt. Die Projektarbeiten und ihre Ergebnisse wurden im Rahmen von Pressemeldungen auch einer breiteren Öffentlichkeit vorgestellt und dabei vor allem von regionalen Publikationsorganen auch aufgegriffen. Vordergründiger Anlass war jeweils die Verleihung des "Hans-Chiari-Preises für pankreatologische Grundlagenforschung" des Deutschen Pankreasclubs e.V. an die Arbeitsgruppenmitglieder Dr. Brit Fitzner (2006) und Dipl.-Biol. Sarah Müller (2011).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Inhibitory effects of interferon-γ on activation of rat pancreatic stellate cells are mediated by STAT1 and involve down-regulation of CTGF expression. Cell Signal 2007;19:782-90
Fitzner B, Brock P, Nechutova H, Glass Ä, Karopka T. Koczan D, Thiesen HJ, Sparmann G, Emmrich J, Liebe S, Jaster R
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Molecular insights into connective tissue growth factor action in rat pancreatic stellate cells. Cell Signal 2008;20:1865-72
Karger A, Fitzner B, Brock P, Sparmann G, Emmrich J, Liebe S, Jaster R
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Interferon-gamma treatment accelerates and aggravates autoimmune pancreatitis in the MRL/Mp-mouse. Pancreatology 2009;9:233-239
Fitzner B, Holzhüter SA, Ibrahim S, Nizze H, Jaster R
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Synergistic growth inhibitory effects of the dual endothelin-1 receptor antagonist bosentan on pancreatic stellate and cancer cells. Dig Dis Sci 2009;54:309-20
Fitzner B, Brock P, Holzhüter SA, Nizze H, Sparmann G, Emmrich J, Liebe S, Jaster R
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Mathematical modelling of interferon-γ signalling in pancreatic stellate cells reflects and predicts dynamics of STAT1 pathway activity. Cell Signal 2010;22:97- 105
Rateitschak K, Karger A, Fitzner B, Lange F, Wolkenhauer O, Jaster R
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Studies on mechanisms of interferon-gamma action in pancreatic cancer using a datadriven and model-based approach. Mol Cancer 2011;10:13
Lange F, Rateitschak K, Fitzner B, Pöhland R, Wolkenhauer O, Jaster R
