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Projekt
Funktionelle Analyse der KDM6A Histondemethylase während der HSC-Entwicklung und Leukämogenese
Antragsteller
Privatdozent Dr. Matthias Becker; Professor Dr. Albrecht M. Müller (†)
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2010 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 171631044
Die posttranslationalen Modifikationen von Histonen spielen eine wesentliche Rolle bei der Regulation des Chromatinstatus und der Genexpression. Die Methylierung von Histonen stellt dabei eine entscheidende Regulationskomponente des konstitutiven Heterochromatins, der X-Chromosomen-Inaktivierung und Expression von Genen dar. Histondemethylasen katalysieren die Entfernung von an Lysin oder Arginin gebundene Methylresten. Die unterschiedlichen Zelllinien des hämatopoetischen Systems werden kontinuierlich durch multipotente hämatopoetische Stammzellen (HSCs) gebildet und regeneriert. Während ein stabiles HSC-Reservoir durch Selbsterneuerung erhalten wird, differenzieren HSCs kontinuierlich, um die Homöostase der myelo-erythroiden und lymphoiden Zelllinien zu erhalten. Grundlegende Studien haben die Bedeutung der Histonmethylierung für den Erhalt und die Differenzierung von HSCs gezeigt. Deshalb beruht unsere Hypothese auf der Grundlage, dass die Analyse der Regulation von Histondemethylasen in HSCs einen wesentlichen Beitrag zum molekularen Verständnis der Entwicklung, Selbsterneuerung und Differenzierung von HSCs leisten wird. Wir beantragen daher die Funktion von Histondemethylasen via reversiblen shRNA vermitteltem knockdown im frühen hämatopoetischen Kompartiment differenzierender embryonaler Stammzellen (ESCs) zu analysieren. Weiterhin schlagen wir die funktionelle und molekulare Analyse von Histondemethylasen in aus shRNA transgenen Mäusen gewonnen HSCs vor. Wir erwarten, dass unsere Analysen wichtige und neue Erkentnisse über die Regulation der Histonmethylierung während der Entwicklung und für die Funktion von HSCs liefern werden.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
