Die Rolle des "low density lipoprotein (LDL) receptor-related protein-1 (LRP-1)" in der Lungenfibrose

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Klaus T. Preissner; Professorin Dr. Malgorzata Wygrecka
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 171566970

Das Projekt untersucht die pathogenetische Rolle des multifunktionalen Scavenger- und Signalrezeptors LRP-1 bei Lungenfibrose und hierauf basierende neue Therapiekonzepte. In der ersten Förderperiode konnten wegweisende Ergebnisse zur Expression von LRP-1 in der fibrotischen Lunge und zu den Auswirkungen einer veränderten LRP-1 Expression auf die Aktivitäten von Lungenfibroblasten erhoben werden. Wir konnten eine signifikant erniedrigte LRP-1 Expression in Lungenfibroblasten von Patienten mit Idiopathischer Pulmonaler Fibrose (IPF) und einem entsprechenden Tiermodell nachweisen. Die LRP-1 Defizienz führte zu erheblich veränderten zellulären Funktionen (veränderte adhesive/migratorische Eigenschaften; vermehrte Proliferation; gesteigerte Produktion/veränderte Komposition extrazellulärer Matrixproteine (ECM); verminderte Endozytose von ECM Proteinen und hämostatischen Faktoren). Auf dieser Basis ergeben sich für die nächste Förderperiode folgende Ziele: (a) In vivo Überprüfung des kausalen Zusammenhangs zwischen LRP-1 Defizienz und Lungenfibroseentwicklung durch Analyse neu generierter konditionaler Zell-spezifischer LRP-1 knockout Mäuse. (b) Identifizierung der Faktoren, inklusive microRNA(s), die der erniedrigten LRP-1 Expression in fibrotischen Fibroblasten zugrunde liegen. (c) Aufdeckung der Konsequenzen der LRP-1 Defizienz für TGF-beta1-gesteuerte zelluläre Aktivitäten von Lungenfibroblasten (Proliferation, Expression von ECM Proteinen, Myofibroblastendifferenzierung). (d) Aufklärung der molekularen Mechanismen, die die durch LRP-1 regulierten adhesiven und migratorischen Eigenschaften von Lungenfibroblasten vermitteln. (e) In vivo Überprüfung von Strategien zur Verhinderung/Umkehr des Remodelingprozesses in Fibrosemodellen durch Applikation von die LRP-1 Expression modulierenden Molekülen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen