Rolle von Interleukin(IL)-22 in der pulmonalen Abwehr gegen Cryptococcus neoformans
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des von uns bearbeiteten Projekts war die Funktionsanalyse des IL-22-Systems (IL-22, IL-22R1) in einem fungalen, chronischen Infektionsmodell der Lunge in der Maus. Wir führten intranasale Infektionen von Wildtyp-Mäusen und transgenen Mäusen mit dem Pilz Cryptococcus neoformans aus, analysierten entsprechende Proben und translatierten die entdeckten prinzipiellen regulatorischen Mechanismen in das humane System. Wir fanden, dass erst ab der dritten Woche der Infektion die IL-22-Produktion in der Lunge zunahm. Diese Zunahme wurde von einer Abnahme der löslichen, inhibitorischen IL-22 Bindungsproteine zu späteren Zeitpunkten begleitet. Der IL-22-Immunantwort war eine Th2-Antwort um ca. eine Woche vorgeschaltet. Dagegen beobachteten wir erst ab der 6. Woche eine deutliche pulmonale Th1-Immunantwort. Genaue Analysen der Lungenleukozyten zeigten jedoch, dass bereits während der ersten zwei Wochen spezifische IL-22-Produzenten (v.a. Th-Zellen, ca. 25% CD3-negative Lymphozyten) in der infizierten Lunge vorhanden waren. Diese Diskrepanz zwischen Anwesenheit der Produzenten und dem Fehlen der IL-22-Produktion veranlasste uns, die Regulation der IL-22-Produktion genauer zu untersuchen. Wir stellten unter anderem fest, dass IL-4 die IL-22-Expression sowohl in Th22- als auch Th1-Zellen in vitro hemmt. Passend dazu beobachteten - wir eine deutlich erhöhte IL-22-Sekretionskapazität bei Immunzellen, die aus Lungen infizierter IL-4Rα-/- Mäuse isoliert wurden. Interessanterweise beobachten wir auch, dass IL-10 die IL-22 - nicht jedoch die IL-17-Produktion - in T-Zellen in vitro hemmt, was zum zeitlichen Verlauf der IL-22- und IL-17- Expression in der Lunge passt. Da nach fungaler Infektion bei IL-22-/- Mäusen im Vergleich zu Wildtypmäusen keine phänotypischen Veränderungen auftraten, haben wir die weiteren Untersuchungen auf IL-22R1-/- Mäuse konzentriert, die nichtresponsiv für IL-20, IL-22 und IL-24 sind. Interessanterweise erwiesen sich IL-22R1-/- Mäuse hochsuszeptibel - ähnlich wie IL-12p35-/- Mäuse. Dagegen waren die IL-20R1-/- Mäuse den Wildtypmäusen ähnlich. IL-20R1 vermittelt die Effekte von IL-19, IL-20 und IL-24. Microarray-Analysen zeigten, dass in der Lunge infizierter Mäuse zahlreiche Gene IL-22R1-abhängig (aber IL-20R1- unabhängig) reguliert werden. Im Weiteren demonstrierten wir, dass IL-24 Effekte in epithelialen Zellen in vitro induziert, die IL-22 ähneln. Um die Funktion des IL-22R1 noch deutlicher zu erfassen, haben wir Mäuse generiert, die zusätzlich zur IL-22R1-Defizienz einen Defekt in IL-12p35 aufweisen. Überraschenderweise waren die IL-22R1/IL-12p35-/- Tiere den einzeln-defizienten in der Suszeptibilität gegenüber C. neoformans ähnlich. Anschließend offenbarten die Analysen von IL4Rα/IL-22R1-/-, IL-4Rα/IL12p35-/-, IL-4Rα/IL-22R1/IL12p35-/-, dass in Abwesenheit der IL-4Rα- Signaltransduktion die durch IL-12 bzw. IL-22 vermittelten Schutzmechanismen nicht mehr essentiell sind. Wir vermuten, dass Typ III IFN wie IL-29 bei der fehlender Th1-, Th2- und Th22-Immunität die Tiere vor dem Fortschreiten der Infektion schützen. Interessanterweise fanden wir, dass auch Th17 Zellen IL-29 produzieren und dieses Zytokin in epithelialen Zellen ein anderes Spektrum an Effekten als IL-22 induziert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Interleukin-22: a cytokine produced by T, NK and NKT cell subsets, with importance in the innate immune defense and tissue protection. Cytokine Growth Factor Rev. 2010 Oct;21(5):365-79
Witte E, Witte K, Warszawska K, Sabat R, Wolk K
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Deficiency of IL-22 contributes to a chronic inflammatory disease: pathogenetic mechanisms in acne inversa. J Immunol. 2011 Jan 15;186(2) : 122839
Wolk K, Warszawska K, Hoeflich C, Witte E, Schneider-Burrus S, Witte K, Kunz S, Buss A, Roewert HJ, Krause M, Lukowsky A, Volk HD, Sterry W, Sabat R
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Dual Role of IL-22 in allergic airway inflammation and its cross-talk with IL-17A. Am J Respir Crit Care Med. 2011 May 1;183(9):1153-63
Besnard AG, Sabat R, Dumoutier L, Renauld JC, Willart M, Lambrecht B, Teixeira MM, Charron S, Fick L, Erard F, Warszawska K, Wolk K, Quesniaux V, Ryffel B, Togbe D
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IL-29 is produced by T(H)17 cells and mediates the cutaneous antiviral competence in psoriasis. Sci Transl Med. 2013 Sep 25;5(204):204ra129
Wolk K, Witte K, Witte E, Raftery M, Kokolakis G, Philipp S, Schonrich G, Warszawska K, Kirsch S, Prosch S, Sterry W, Volk HD, Sabat R
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Tumor necrosis factor receptor signaling in keratinocytes triggers interleukin-24-dependent psoriasis-like skin inflammation in mice. Immunity. 2013 Nov 14;39(5):899-911
Kumari SI, Bonnet MC, Ulvmar MH, Wolk K, Karagianni N, Witte E, Uthoff-Hachenberg C, Renauld JC, Kollias G, Toftgard R, Sabat R, Pasparakis M, Haase I
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IL-19 is a component of the pathogenetic IL-23/IL-17 cascade in psoriasis. J Invest Dermatol. 2014 Nov;134(11):2757-67
Witte E, Kokolakis G, Witte K, Philipp S, Doecke WD, Babel N, Wittig BM, Warszawska K, Kurek A, Erdmann-Keding M, Kunz S, Asadullah K, Kadin ME, Volk HD, Sterry W, Wolk K, Sabat R
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IL-4 receptor-alpha-dependent control of Cryptococcus neoformans in the early phase of pulmonary infection. PLoS One. 2014 Jan 27;9(1):e87341
Grahnert A, Richter T, Piehler D, Eschke M, Schulze B, Müller U, Protschka M, Köhler G, Sabat R, Brombacher F, Alber G
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Interleukin-29 induces epithelial production of CXCR3A ligands and T-cell infiltration. J Mol Med. 2015 Nov 26
Witte E, Kokolakis G, Witte K, Warszawska K, Friedrich M, Christou D, Kirsch S, Sterry W, Volk HD, Sabat R, Wolk K
